Acetyl-Amantadine als biomarker bij patiënten met glioblastoom

Glioblastoom (GBM) is de meest voorkomende kwaadaardige primaire hersentumor bij volwassenen, met een mediane aanvangsleeftijd van 55 tot 60 jaar. De meeste patiënten worden na hun eerste operatie behandeld met postoperatieve bestraling en chemotherapie. Voor nieuw gediagnosticeerde, hooggradige gliomen begint de eerste post-bestralingscyclus van temozolomide (een oraal chemotherapiemedicijn) doorgaans vier weken na voltooiing van de bestralingstherapie1. Tijdens bestraling wordt dagelijks (zeven dagen per week) temozolomide of lomustine gegeven. Beoordeling van respons en progressie wordt gedaan door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met contrastmiddel van de hersenen, die doorgaans binnen een maand na voltooiing van de bestralingstherapie wordt verkregen en vervolgens elke twee maanden tijdens adjuvante temozolomide om de ziektestatus te beoordelen. Met de beschikbare zorgstandaard blijft de mediane totale overleving van patiënten met glioblastoom erg laag - ongeveer 10 tot 12 maanden2.

De slechte prognose met GBM is het gevolg van een gebrek aan vroege detectie en ineffectieve behandelingsopties. Het voorgestelde verkennende proefproject probeert het probleem van nauwkeurige monitoring van de tumorprogressie in GBM aan te pakken door de ontwikkeling van een biomarker voor geneesmiddelen die de activiteit van spermidine/spermine N1-acetyltransferase (SSAT1) controleert. SSAT1 is een belangrijk enzym dat betrokken is bij de regulatie van polyaminen in de cel. Aangezien polyaminen essentieel zijn voor tumorproliferatie, komt SSAT1 tot overexpressie in veel verschillende kankers, zoals aangetoond in een aantal niet-klinische studies3,4,5. Deze onderzoeken bieden een grondgedachte voor ons project: als SSAT1 tot overexpressie wordt gebracht in kankers, waaronder glioblastoom, dan zou een substraat van SSAT1 kunnen dienen als biomarker voor het bepalen van de cellulaire activiteit van SSAT1. Een effectief substraat is amantadine, en na acetylering door SSAT1 kunnen N-acetylamantadinespiegels die worden uitgescheiden in de bloed- en urinemonsters van patiënten met glioblastoom worden gebruikt om de aanwezigheid van opwaartse regulatie van SSAT1 aan te geven, en daarom een ​​indicatie voor kanker. Onlangs gepubliceerde klinische onderzoeken waarbij onderzoekers hier van de Universiteit van Manitoba en CancerCare Manitoba betrokken waren, hebben een methode gerapporteerd voor het beoordelen van tumorprogressie bij long- en borstkankerpatiënten op basis van acetylamantadinespiegels in bloed en urine6,7,8. De test is gebaseerd op de selectieve acetylering van het medicijn amantadine door SSAT1. Uit gepubliceerde onderzoeken blijkt dat verhogingen van acetyl-amantadine in bloed en urine van patiënten die een enkele orale dosis amantadine kregen, voorspellend waren voor de tumorbelasting. Tappia et.al.7 rapporteerden dat kanker bij de mens geassocieerd is met een hoge urinaire concentratie van acetyl-amantadine met een ontvanger-werkende karakteristiek (ROC) voor acetyl-amantadine waarvan is aangetoond dat deze 0,689 is (CI: 0,591-0,786, 95%) bij longkanker en 0,717 (BI: 0,577-0,858, 95%) voor borstkanker.

Gezien het gebruik van acetyl-amantadine als een vroege biomarker voor long- en borstkanker, onderzoekt het huidige onderzoeksprotocol de mate waarin acetyl-amantadinespiegels in bloed en urine kunnen worden gebruikt om glioblastoomprogressie te detecteren, met name tumorrecidief dat in de meeste gevallen voorkomt. van de patiënten en wordt als onvermijdelijk beschouwd na een mediane overlevingstijd van 32 - 36 weken1. Er zijn momenteel geen onderzoeken die hebben geprobeerd de diagnostische waarde van acetyl-amantadine bij glioblastoompatiënten te bepalen, en daarom zou dit een proefproject zijn. Volgens dit protocol zullen patiënten met de diagnose glioblastoom (nieuw of recidiverend) die de zorgstandaard volgen (chirurgische resectie en bestraling/chemotherapie) in het onderzoek worden opgenomen. Bij het eerste bezoek zal een eerste beoordeling van de uitgangswaarden van acetyl-amantadine in het bloed van de deelnemer worden bepaald. Daarna krijgen de deelnemers een standaarddosis van 200 mg van het door Health Canada goedgekeurde medicijn amantadine toegediend bij elk bezoek waarbij op MRI gebaseerde beeldvormende beoordelingen worden uitgevoerd (meestal elke 8 - 12 weken). Bij elk bezoek zullen bloed- en urinemonsters worden genomen om de acetyl-amantadinespiegels te bepalen. Deze resulterende acetyl-amantadinespiegels zullen worden gecorreleerd met op MRI gebaseerde beeldbevindingen om te bepalen in hoeverre deze biomarker kan worden gebruikt voor het monitoren van de behandeling bij glioblastoompatiënten.

Hoewel de hypothese is dat acetyl-amantadinespiegels in bloed of urine kunnen worden gebruikt om de tumorprogressie te volgen, zou een verhoging van de acetyl-amantadinespiegel op zich niet aangeven welk type tumor aanwezig was. Om deze reden zal een metabool profiel worden uitgevoerd op bloed- en urinemonsters van glioblastoompatiënten, om te bepalen of er een metabole signatuur is die kan worden vastgesteld voor glioblastoom.