Acetyl-Amantadine som en biomarkør hos pasienter med glioblastom

Glioblastom (GBM) er den vanligste ondartede primære hjernesvulsten hos voksne, med en median alder for debut på 55 til 60 år. De fleste pasienter behandles med postoperativ stråling og kjemoterapi etter den første operasjonen. For nylig diagnostiserte, høygradige gliomer, begynner den første post-strålingssyklusen av temozolomid (et oralt kjemoterapilegemiddel) vanligvis fire uker etter fullført strålebehandling1. Under stråling gis temozolomid eller lomustin daglig (sju dager i uken). Vurdering av respons og progresjon gjøres gjennom hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI) med kontrast, som vanligvis oppnås innen én måned etter fullført strålebehandling og deretter annenhver måned under adjuvant temozolomid for å vurdere sykdomsstatus1. Med den tilgjengelige standarden for omsorg forblir median total overlevelse for pasienter med glioblastom svært lav - omtrent 10 til 12 måneder2.

Den dårlige prognosen med GBM er et resultat av fravær av tidlig oppdagelse og ineffektive behandlingsalternativer. Det foreslåtte utforskende pilotprosjektet forsøker å adressere problemet med nøyaktig tumorprogresjonsovervåking i GBM gjennom utvikling av en medikamentbiomarkør som overvåker spermidin/spermin N1-acetyltransferase (SSAT1) aktivitet. SSAT1 er et viktig enzym involvert i polyaminregulering i cellen. Siden polyaminer er avgjørende for tumorproliferasjon, er SSAT1 overuttrykt i mange forskjellige kreftformer, som vist i en rekke ikke-kliniske studier3,4,5. Disse forsøkene gir en begrunnelse for prosjektet vårt: hvis SSAT1 er overuttrykt i kreft, inkludert glioblastom, kan et substrat av SSAT1 tjene som en biomarkør for å bestemme den cellulære aktiviteten til SSAT1. Et effektivt substrat er amantadin, og etter acetylering av SSAT1, kan N-acetylamantadin-nivåer som skilles ut i blod- og urinprøver fra pasienter med glioblastom brukes til å indikere tilstedeværelse av oppregulering av SSAT1, og derfor indikasjon på kreft. Nylig publiserte kliniske studier som involverer etterforskere her ved University of Manitoba og CancerCare Manitoba har rapportert en metode for å vurdere tumorprogresjon hos lunge- og brystkreftpasienter basert på acetylamantadinnivåer i blod og urin6,7,8. Analysen er basert på selektiv acetylering av stoffet amantadin ved SSAT1. Publiserte studier indikerer at økninger i acetyl-amantadin i blod og urin fra pasienter som fikk en enkelt oral dose av amantadin var prediktiv for tumorbelastning. Tappia et.al.7 rapporterte at kreft hos mennesker er assosiert med høy urinkonsentrasjon av acetyl-amantadin med mottaker-operasjonskarakteristikk (ROC) for acetyl-amantadin vist å være 0,689 (KI: 0,591-0,786, 95 %) i lungekreft og 0,717 (KI: 0,577-0,858, 95 %) for brystkreft.

Gitt bruken av acetyl-amantadin som en tidlig biomarkør for lunge- og brystkreft, undersøker den nåværende studieprotokollen i hvilken grad acetyl-amantadin-nivåer i blod og urin kan brukes til å oppdage glioblastomprogresjon, spesielt tumorresidiv som skjer i de fleste av pasientene og anses som uunngåelig etter en median overlevelsestid på 32 - 36 uker1. Det er foreløpig ingen studier som har forsøkt å bestemme den diagnostiske verdien av acetyl-amantadin hos glioblastompasienter, og derfor vil dette være et pilotprosjekt. I henhold til denne protokollen vil pasienter diagnostisert med glioblastom (nylig eller tilbakevendende) som følger standarden for behandling (kirurgisk reseksjon og stråling/kjemoterapi) bli registrert i studien. En første vurdering av deltakerens baseline acetyl-amantadin-nivåer i blod vil bli bestemt ved første besøk. Deretter vil deltakerne bli administrert en standard 200 mg dose av det Health Canada-godkjente legemidlet amantadine ved hvert besøk der MR-baserte bildevurderinger utføres (vanligvis hver 8. - 12. uke). Blod- og urinprøver vil bli tatt ved hvert besøk for å analysere for acetyl-amantadin nivåer. Disse resulterende acetyl-amantadin-nivåene vil bli korrelert med MR-baserte bildefunn for å bestemme i hvilken grad denne biomarkøren kan brukes til behandlingsovervåking hos glioblastompasienter.

Mens hypotesen er at acetyl-amantadin-nivåer i blod eller urin kan brukes til å spore tumorprogresjon, vil en økning i acetyl-amantadin-nivå ikke i seg selv indikere hvilken type svulst som var til stede. Av denne grunn vil det bli utført en metabolsk profil på blod- og urinprøver tatt fra glioblastompasienter, for å avgjøre om det er en metabolsk signatur som kan etableres for glioblastom.