Acetyl-amantadin jako biomarker u pacientů s glioblastomem

Glioblastom (GBM) je nejčastějším maligním primárním mozkovým nádorem u dospělých, s mediánem věku nástupu 55 až 60 let. Většina pacientů je po úvodní operaci léčena pooperačním ozařováním a chemoterapií. U nově diagnostikovaných gliomů vysokého stupně začíná první postradiační cyklus temozolomidu (lék pro perorální chemoterapii) obvykle čtyři týdny po dokončení radiační terapie1. Během ozařování se temozolomid nebo lomustin podává denně (sedm dní v týdnu). Hodnocení odpovědi a progrese se provádí pomocí zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) s kontrastem, které se obvykle provádí do jednoho měsíce po ukončení radiační terapie a poté každé dva měsíce během adjuvantní léčby temozolomidem k posouzení stavu onemocnění1. Při dostupné standardní péči zůstává medián celkového přežití pacientů s glioblastomem velmi nízký – přibližně 10 až 12 měsíců2.

Špatná prognóza u GBM je důsledkem absence včasné detekce a neúčinných možností léčby. Navrhovaný explorativní pilotní projekt se pokouší řešit problém přesného monitorování progrese nádoru u GBM prostřednictvím vývoje lékového biomarkeru, který monitoruje aktivitu spermidin/spermin N1-acetyltransferázy (SSAT1). SSAT1 je důležitý enzym zapojený do regulace polyaminů v buňce. Vzhledem k tomu, že polyaminy jsou nezbytné pro proliferaci nádorů, je SSAT1 nadměrně exprimován u mnoha různých druhů rakoviny, jak bylo prokázáno v řadě neklinických studií3,4,5. Tyto studie poskytují zdůvodnění našeho projektu: pokud je SSAT1 nadměrně exprimován u rakoviny včetně glioblastomu, pak by substrát SSAT1 mohl sloužit jako biomarker pro stanovení buněčné aktivity SSAT1. Účinným substrátem je amantadin a po jeho acetylaci pomocí SSAT1 by hladiny N-acetylamantadinu vyloučené ve vzorcích krve a moči pacientů s glioblastomem mohly být použity k indikaci přítomnosti upregulace SSAT1, a tedy indikující rakovinu. Nedávno publikované klinické studie zahrnující výzkumníky zde na University of Manitoba a CancerCare Manitoba oznámily metodu hodnocení progrese nádoru u pacientů s rakovinou plic a prsu na základě hladin acetylamantadinu v krvi a moči6,7,8. Test je založen na selektivní acetylaci léčiva amantadinu pomocí SSAT1. Publikované studie naznačují, že zvýšení acetyl-amantadinu v krvi a moči u pacientů, kteří dostávali jednorázovou perorální dávku amantadinu, bylo prediktivní pro nádorovou zátěž. Tappia et.al.7 uvedli, že lidská rakovina je spojena s vysokou koncentrací acetyl-amantadinu v moči, přičemž provozní charakteristika přijímače (ROC) pro acetyl-amantadin byla prokázána jako 0,689 (CI: 0,591-0,786, 95 %) u rakoviny plic a 0,717 (CI: 0,577-0,858, 95 %) na rakovinu prsu.

Vzhledem k použití acetyl-amantadinu jako časného biomarkeru pro rakovinu plic a prsu, tento protokol studie zkoumá, do jaké míry lze hladiny acetyl-amantadinu v krvi a moči použít k detekci progrese glioblastomu, zejména recidivy nádoru, ke které dochází ve většině případů. pacientů a je považována za nevyhnutelnou po střední době přežití 32 - 36 týdnů1. V současné době neexistují žádné studie, které by se pokoušely stanovit diagnostickou hodnotu acetyl-amantadinu u pacientů s glioblastomem, a proto by se jednalo o pilotní projekt. Podle tohoto protokolu budou do studie zařazeni pacienti s diagnostikovaným glioblastomem (nově nebo recidivujícím), kteří dodržují standardní péči (chirurgická resekce a ozařování/chemoterapie). Počáteční hodnocení výchozích hladin acetyl-amantadinu v krvi účastníka bude stanoveno při první návštěvě. Poté bude účastníkům podána standardní 200mg dávka léku amantadin schváleného organizací Health Canada při každé návštěvě, při které se provádí zobrazení na základě MRI (obvykle každých 8 - 12 týdnů). Při každé návštěvě budou odebrány vzorky krve a moči za účelem stanovení hladin acetyl-amantadinu. Tyto výsledné hladiny acetyl-amantadinu budou korelovány s obrazovými nálezy založenými na MRI, aby se určil rozsah, v jakém lze tento biomarker použít pro monitorování léčby u pacientů s glioblastomem.

Zatímco hypotéza je, že hladiny acetyl-amantadinu v krvi nebo moči lze použít ke sledování progrese nádoru, zvýšení hladiny acetyl-amantadinu by samo o sobě nenaznačovalo, jaký typ nádoru byl přítomen. Z tohoto důvodu bude proveden metabolický profil na vzorcích krve a moči odebraných pacientům s glioblastomem, aby se zjistilo, zda existuje metabolický podpis, který lze pro glioblastom stanovit.