膠芽腫患者のバイオマーカーとしてのアセチル-アマンタジン

膠芽腫 (GBM) は、成人で最も一般的な悪性原発性脳腫瘍であり、発症年齢の中央値は 55 ～ 60 歳です。 ほとんどの患者は、最初の手術の後、術後放射線および化学療法で治療されます。 新たに診断された高悪性度神経膠腫の場合、テモゾロミド（経口化学療法薬）の最初の放射線照射後のサイクルは、通常、放射線療法の完了から 4 週間後に開始されます 1。 放射線治療中は、テモゾロミドまたはロムスチンを毎日（週 7 日）投与します。 反応と進行の評価は、造影剤を用いた脳磁気共鳴画像法 (MRI) によって行われます。これは、通常、放射線療法の完了後 1 か月以内に取得され、その後、疾患の状態を評価するためのテモゾロミド補助療法中に 2 か月ごとに取得されます 1。 利用可能な標準治療では、膠芽腫患者の全生存期間の中央値は依然として非常に低く、約 10 ～ 12 か月です 2。

GBM の予後不良は、早期発見の欠如と効果のない治療オプションの結果です。 提案された探索的パイロット プロジェクトは、スペルミジン/スペルミン N1-アセチルトランスフェラーゼ (SSAT1) 活性を監視する薬物バイオ マーカーの開発を通じて、GBM における正確な腫瘍進行監視の問題に対処しようとします。 SSAT1 は、細胞内のポリアミン調節に関与する重要な酵素です。 ポリアミンは腫瘍の増殖に不可欠であるため、多くの非臨床試験で示されているように、SSAT1 は多くの異なる癌で過剰発現しています 3,4,5。 これらの試験は、私たちのプロジェクトの理論的根拠を提供します。SSAT1 が神経膠芽腫を含む癌で過剰発現している場合、SSAT1 の基質は、SSAT1 の細胞活性を決定するためのバイオマーカーとして機能する可能性があります。 有効な基質はアマンタジンであり、SSAT1 によるそのアセチル化に続いて、神経膠芽腫患者の血液および尿サンプル中に排泄された N-アセチルアマンタジン レベルを使用して、SSAT1 のアップレギュレーションの存在を示し、したがって癌を示すことができます。 ここマニトバ大学とキャンサーケア マニトバの研究者が参加した最近発表された臨床試験では、血中および尿中のアセチル-アマンタジン レベルに基づいて、肺がんおよび乳がん患者の腫瘍の進行を評価する方法が報告されています 6,7,8。 このアッセイは、SSAT1 による薬物アマンタジンの選択的アセチル化に基づいています。 発表された研究は、アマンタジンの単回経口投与を受けた患者の血中および尿中のアセチル-アマンタジンの増加が、腫瘍量の予測因子であったことを示しています。 Tappia et.al.7 は、ヒトの癌はアセチル-アマンタジンの高い尿中濃度と関連しており、アセチル-アマンタジンの受信者操作特性 (ROC) が 0.689 (CI: 0.591-0.786, 肺癌では 95%)、0.717 (CI: 0.577-0.858、 95%) 乳がんの場合。

肺癌および乳癌の早期バイオマーカーとしてのアセチル-アマンタジンの使用を考慮して、本研究プロトコルは、血中および尿中のアセチル-アマンタジンレベルを使用して膠芽腫の進行、特に大部分で発生する腫瘍の再発を検出する範囲を調べます。患者の生存期間の中央値が 32 ～ 36 週間であるため、避けられないと考えられています 1。 現在、神経膠芽腫患者におけるアセチル-アマンタジンの診断的価値を決定しようとした研究はなく、したがって、これはパイロットプロジェクトになります. このプロトコルでは、膠芽腫（新規または再発）と診断され、標準治療（外科的切除および放射線/化学療法）に従っている患者が研究に登録されます。 参加者の血液中のベースラインアセチルアマンタジンレベルの初期評価は、最初の訪問時に決定されます。 その後、参加者は、MRIベースの画像評価が行われるたびに（通常、8〜12週間ごとに）、カナダ保健省承認薬アマンタジンの標準200 mg用量を投与されます。 血液と尿のサンプルは、アセチル-アマンタジンレベルを分析するために、各来院時に採取されます。 これらの結果として得られるアセチル-アマンタジン レベルは、このバイオマーカーが神経膠芽腫患者の治療モニタリングに使用できる範囲を決定するために、MRI に基づく画像所見と相関します。

仮説は、血中または尿中のアセチル-アマンタジンレベルを使用して腫瘍の進行を追跡できるというものですが、アセチル-アマンタジンレベルの増加は、それ自体がどのタイプの腫瘍が存在していたかを示すものではありません. このため、膠芽腫患者から採取された血液および尿サンプルの代謝プロファイルが実行され、膠芽腫について確立できる代謝シグネチャがあるかどうかが判断されます。