Acetylo-amantadyna jako biomarker u pacjentów z glejakiem

Glioblastoma (GBM) jest najczęstszym złośliwym pierwotnym guzem mózgu u dorosłych, z medianą wieku zachorowania od 55 do 60 lat. Większość pacjentów jest leczona pooperacyjną radioterapią i chemioterapią po pierwszej operacji. W przypadku nowo zdiagnozowanych glejaków o wysokim stopniu złośliwości pierwszy cykl popromienny temozolomidu (doustnego leku stosowanego w chemioterapii) zwykle rozpoczyna się cztery tygodnie po zakończeniu radioterapii1. Podczas radioterapii codziennie (siedem dni w tygodniu) podaje się temozolomid lub lomustynę. Oceny odpowiedzi i progresji dokonuje się za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu (MRI) z kontrastem, który zazwyczaj uzyskuje się w ciągu jednego miesiąca po zakończeniu radioterapii, a następnie co dwa miesiące podczas leczenia uzupełniającego temozolomidem w celu oceny stanu choroby1. Przy dostępnym standardzie opieki mediana całkowitego przeżycia pacjentów z glejakiem pozostaje bardzo niska – około 10 do 12 miesięcy2.

Złe rokowanie w przypadku GBM wynika z braku wczesnego wykrywania i nieskutecznych metod leczenia. Proponowany eksploracyjny projekt pilotażowy ma na celu rozwiązanie problemu dokładnego monitorowania progresji guza w GBM poprzez opracowanie biomarkera leku, który monitoruje aktywność N1-acetylotransferazy spermidyny/sperminy (SSAT1). SSAT1 jest ważnym enzymem zaangażowanym w regulację poliamin w komórce. Ponieważ poliaminy są niezbędne do proliferacji guza, SSAT1 ulega nadekspresji w wielu różnych nowotworach, jak wykazano w wielu badaniach nieklinicznych3,4,5. Te próby dostarczają uzasadnienia dla naszego projektu: jeśli SSAT1 ulega nadekspresji w nowotworach, w tym w glejaku, wówczas substrat SSAT1 może służyć jako biomarker do określania aktywności komórkowej SSAT1. Skutecznym substratem jest amantadyna, a po jej acetylacji przez SSAT1 poziomy N-acetyloamantadyny wydzielane w próbkach krwi i moczu pacjentów z glejakiem mogą być wykorzystane do wskazania obecności regulacji w górę SSAT1, a zatem wskazującej na raka. Niedawno opublikowane badania kliniczne z udziałem badaczy z University of Manitoba i CancerCare Manitoba doniosły o metodzie oceny progresji nowotworu u pacjentów z rakiem płuc i piersi w oparciu o poziomy acetyloamantadyny we krwi i moczu6,7,8. Test opiera się na selektywnej acetylacji leku amantadyny przez SSAT1. Opublikowane badania wskazują, że zwiększenie stężenia acetylo-amantadyny we krwi i moczu u pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę doustną amantadyny było czynnikiem predykcyjnym obciążenia nowotworem. Tappia i wsp. 7 donieśli, że rak człowieka jest związany z wysokim stężeniem acetylo-amantadyny w moczu, a charakterystyka działania odbiornika (ROC) dla acetylo-amantadyny wyniosła 0,689 (CI: 0,591-0,786, 95%) w raku płuca i 0,717 (CI: 0,577-0,858, 95%) na raka piersi.

Biorąc pod uwagę zastosowanie acetylo-amantadyny jako wczesnego biomarkera raka płuc i piersi, niniejszy protokół badania bada zakres, w jakim poziomy acetylo-amantadyny we krwi i moczu mogą być wykorzystywane do wykrywania progresji glejaka wielopostaciowego, w szczególności nawrotu nowotworu, który występuje w większości pacjentów i jest uważana za nieuniknioną po medianie czasu przeżycia wynoszącej 32–36 tygodni1. Obecnie nie ma badań, które próbowałyby określić wartość diagnostyczną acetylo-amantadyny u pacjentów z glejakiem, dlatego byłby to projekt pilotażowy. Zgodnie z tym protokołem do badania zostaną włączeni pacjenci ze zdiagnozowanym glejakiem (nowo lub nawracającym), którzy przestrzegają standardowej opieki (resekcja chirurgiczna i radioterapia/chemioterapia). Wstępna ocena wyjściowego poziomu acetylo-amantadyny we krwi uczestnika zostanie ustalona podczas pierwszej wizyty. Następnie uczestnikom zostanie podana standardowa dawka 200 mg amantadyny zatwierdzonej przez Health Canada podczas każdej wizyty, podczas której wykonywane są oceny obrazowe oparte na rezonansie magnetycznym (zwykle co 8–12 tygodni). Próbki krwi i moczu będą pobierane podczas każdej wizyty w celu oznaczenia poziomu acetylo-amantadyny. Uzyskane w ten sposób poziomy acetylo-amantadyny zostaną skorelowane z obrazami MRI, aby określić zakres, w jakim ten biomarker może być wykorzystany do monitorowania leczenia pacjentów z glejakiem wielopostaciowym.

Podczas gdy hipoteza jest taka, że ​​poziomy acetylo-amantadyny we krwi lub moczu można wykorzystać do śledzenia progresji nowotworu, wzrost poziomu acetylo-amantadyny sam w sobie nie wskazywałby, jaki rodzaj nowotworu był obecny. Z tego powodu zostanie przeprowadzony profil metaboliczny próbek krwi i moczu pobranych od pacjentów z glejakiem, aby określić, czy istnieje sygnatura metaboliczna, którą można ustalić dla glejaka.