Acétyl-amantadine en tant que biomarqueur chez les patients atteints de glioblastome

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primaire maligne la plus fréquente chez l'adulte, avec un âge médian d'apparition de 55 à 60 ans. La plupart des patients sont traités par radiothérapie et chimiothérapie postopératoires après leur intervention chirurgicale initiale. Pour les gliomes de haut grade nouvellement diagnostiqués, le premier cycle post-irradiation du témozolomide (un médicament de chimiothérapie orale) commence généralement quatre semaines après la fin de la radiothérapie1. Pendant la radiothérapie, le témozolomide ou la lomustine est administré quotidiennement (sept jours par semaine). L'évaluation de la réponse et de la progression est réalisée par imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale avec contraste, qui est généralement obtenue dans le mois suivant la fin de la radiothérapie, puis tous les deux mois pendant le témozolomide adjuvant pour évaluer l'état de la maladie1. Avec la norme de soins disponible, la survie globale médiane des patients atteints de glioblastome reste très faible - environ 10 à 12 mois2.

Le mauvais pronostic du GBM est le résultat d'une absence de détection précoce et d'options de traitement inefficaces. Le projet pilote exploratoire proposé tente de résoudre le problème de la surveillance précise de la progression tumorale dans le GBM par le développement d'un biomarqueur médicamenteux qui surveille l'activité de la spermidine/spermine N1-acétyltransférase (SSAT1). SSAT1 est une enzyme importante impliquée dans la régulation des polyamines dans la cellule. Les polyamines étant essentielles à la prolifération tumorale, SSAT1 est surexprimée dans de nombreux cancers différents, comme le montrent de nombreux essais non cliniques3,4,5. Ces essais fournissent une justification à notre projet : si SSAT1 est surexprimé dans les cancers, y compris le glioblastome, alors un substrat de SSAT1 pourrait servir de biomarqueur pour déterminer l'activité cellulaire de SSAT1. Un substrat efficace est l'amantadine, et suite à son acétylation par SSAT1, les niveaux de N-acétylamantadine excrétés dans les échantillons de sang et d'urine de patients atteints de glioblastome pourraient être utilisés pour indiquer la présence d'une régulation à la hausse de SSAT1, et donc indicatifs d'un cancer. Des essais cliniques récemment publiés impliquant des chercheurs ici à l'Université du Manitoba et CancerCare Manitoba ont rapporté une méthode d'évaluation de la progression tumorale chez les patients atteints de cancer du poumon et du sein basée sur les niveaux d'acétyl-amantadine dans le sang et l'urine6,7,8. Le test est basé sur l'acétylation sélective du médicament amantadine par SSAT1. Des études publiées indiquent que l'augmentation de l'acétyl-amantadine dans le sang et l'urine de patients recevant une dose orale unique d'amantadine était prédictive de la charge tumorale. Tappia et.al.7 ont rapporté que le cancer humain est associé à une concentration urinaire élevée d'acétyl-amantadine avec une caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) pour l'acétyl-amantadine démontrée comme étant de 0,689 (IC : 0,591-0,786, 95 %) dans le cancer du poumon et 0,717 (IC : 0,577-0,858, 95 %) pour le cancer du sein.

Compte tenu de l'utilisation de l'acétyl-amantadine comme biomarqueur précoce du cancer du poumon et du sein, le présent protocole d'étude examine dans quelle mesure les taux d'acétyl-amantadine dans le sang et l'urine peuvent être utilisés pour détecter la progression du glioblastome, en particulier la récidive tumorale qui se produit dans la majorité des patients et est considérée comme inévitable après une durée médiane de survie de 32 à 36 semaines1. Il n'y a actuellement aucune étude qui a tenté de déterminer la valeur diagnostique de l'acétyl-amantadine chez les patients atteints de glioblastome, et par conséquent, il s'agirait d'un projet pilote. Dans le cadre de ce protocole, les patients diagnostiqués avec un glioblastome (nouveau ou récurrent) qui suivent la norme de soins (résection chirurgicale et radiothérapie/chimiothérapie) seront inscrits à l'étude. Une évaluation initiale des niveaux de base d'acétyl-amantadine dans le sang du participant sera déterminée lors de la première visite. Par la suite, les participants recevront une dose standard de 200 mg du médicament amantadine approuvé par Santé Canada à chaque visite au cours de laquelle des évaluations par imagerie par IRM sont effectuées (généralement toutes les 8 à 12 semaines). Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés à chaque visite pour doser les niveaux d'acétyl-amantadine. Ces niveaux d'acétyl-amantadine résultants seront corrélés avec les résultats d'imagerie basés sur l'IRM pour déterminer dans quelle mesure ce biomarqueur peut être utilisé pour le suivi du traitement chez les patients atteints de glioblastome.

Alors que l'hypothèse est que les niveaux d'acétyl-amantadine dans le sang ou l'urine peuvent être utilisés pour suivre la progression tumorale, une augmentation du niveau d'acétyl-amantadine n'indiquerait pas en soi quel type de tumeur était présent. Pour cette raison, un profil métabolique sur des échantillons de sang et d'urine prélevés sur des patients atteints de glioblastome sera réalisé, afin de déterminer s'il existe une signature métabolique qui peut être établie pour le glioblastome.