Az acetil-amantadin, mint biomarker a glioblasztómában szenvedő betegeknél

A glioblasztóma (GBM) a leggyakoribb rosszindulatú elsődleges agydaganat felnőtteknél, átlagosan 55-60 éves korban jelentkezik. A legtöbb beteget a kezdeti műtétet követően posztoperatív sugár- és kemoterápiával kezelik. Az újonnan diagnosztizált, magas fokú gliomák esetében a temozolomid (egy orális kemoterápiás gyógyszer) besugárzás utáni első ciklusa jellemzően négy héttel a sugárterápia befejezése után kezdődik1. A sugárzás során a temozolomidot vagy a lomusztint naponta (hetente hét napon) adják be. A válaszreakció és a progresszió értékelése kontrasztos agyi mágneses rezonancia képalkotással (MRI) történik, amelyet jellemzően a sugárterápia befejezése után egy hónapon belül, majd kéthavonta adjuváns temozolomid alkalmazása során a betegség állapotának felmérésére1. A rendelkezésre álló színvonalú ellátás mellett a glioblasztómában szenvedő betegek átlagos teljes túlélése továbbra is nagyon alacsony – körülbelül 10-12 hónap2.

A GBM rossz prognózisa a korai felismerés hiányának és a nem hatékony kezelési lehetőségeknek a következménye. A javasolt feltáró kísérleti projekt a spermidin/spermin N1-acetiltranszferáz (SSAT1) aktivitását figyelő gyógyszer-biomarker kifejlesztésén keresztül próbálja kezelni a GBM-ben előforduló tumorprogresszió pontos monitorozásának problémáját. Az SSAT1 egy fontos enzim, amely részt vesz a poliamin szabályozásában a sejtben. Mivel a poliaminok nélkülözhetetlenek a tumor proliferációjához, az SSAT1 túlzottan expresszálódik számos különböző rákban, amint azt számos nem-klinikai vizsgálat is mutatja3, 4, 5. Ezek a kísérletek indokolják projektünket: ha az SSAT1 túlzottan expresszálódik rákban, beleértve a glioblasztómát, akkor az SSAT1 szubsztrátja biomarkerként szolgálhat az SSAT1 sejtaktivitásának meghatározásához. Hatékony szubsztrát az amantadin, és az SSAT1 általi acetilezést követően a glioblasztómában szenvedő betegek vérében és vizeletében kiválasztott N-acetil-amantadin szintje felhasználható az SSAT1 fokozott szabályozásának jelenlétére, és így rákra utal. A közelmúltban publikált klinikai vizsgálatok, amelyekben a Manitoba Egyetem és a CancerCare Manitoba kutatói vettek részt, egy módszerről számoltak be, amellyel a tüdő- és emlőrákos betegeknél a daganat progresszióját a vérben és a vizeletben mért acetil-amantadin szintje alapján értékelték6,7,8. A vizsgálat az amantadin hatóanyag SSAT1 általi szelektív acetilezésén alapul. A közzétett vizsgálatok azt mutatják, hogy az amantadin egyszeri orális adagját kapó betegek vérében és vizeletében az acetil-amantadin szintjének emelkedése előre jelezte a tumorterhelést. Tappia és munkatársai 7 arról számoltak be, hogy az emberi rák az acetil-amantadin magas vizeletkoncentrációjával jár együtt, és az acetil-amantadin vevő-működési jellemzője (ROC) 0,689 (CI: 0,591-0,786, 95%) tüdőrákban és 0,717 (CI: 0,577-0,858, 95%) mellrák esetén.

Tekintettel arra, hogy az acetil-amantadint korai biomarkerként használják a tüdő- és emlőrákban, a jelen vizsgálati protokoll azt vizsgálja, hogy a vérben és a vizeletben mért acetil-amantadin-szint milyen mértékben használható fel a glioblasztóma progressziójának kimutatására, különösen a legtöbb esetben előforduló daganat kiújulására. 32-36 hetes medián túlélési idő után elkerülhetetlennek tekinthető1. Jelenleg nincsenek olyan tanulmányok, amelyek megpróbálták volna meghatározni az acetil-amantadin diagnosztikai értékét glioblasztómás betegekben, ezért ez egy kísérleti projekt. E protokoll értelmében a vizsgálatba bevonják azokat a (újonnan vagy visszatérően) glioblasztómával diagnosztizált betegeket, akik követik a standard ellátást (műtéti reszekció és sugárkezelés/kemoterápia). Az első látogatáskor meg kell határozni a résztvevő vérében mért acetil-amantadin kiindulási szintjét. Ezt követően a résztvevők standard 200 mg-os adagot kapnak a Health Canada által jóváhagyott amantadin gyógyszerből minden olyan látogatás alkalmával, amikor MRI-alapú képalkotó vizsgálatokat végeznek (általában 8-12 hetente). Minden egyes látogatáskor vér- és vizeletmintát vesznek az acetil-amantadin szintjének meghatározására. Ezeket az acetil-amantadin szinteket korrelálni kell az MRI-n alapuló képi eredményekkel annak meghatározására, hogy ez a biomarker milyen mértékben használható a glioblasztómás betegek kezelésének monitorozására.

Míg a hipotézis az, hogy a vérben vagy a vizeletben lévő acetil-amantadin-szintek felhasználhatók a tumor progressziójának nyomon követésére, az acetil-amantadin-szint emelkedése önmagában nem jelzi, hogy milyen típusú daganat volt jelen. Emiatt a glioblasztómás betegektől vett vér- és vizeletmintákon metabolikus profilt készítenek annak megállapítására, hogy van-e olyan metabolikus szignatúra, amely megállapítható a glioblasztómára.