阿司匹林治疗子宫腺肌病孕妇减少早产

研究背景：

子宫腺肌病（AD）是子宫内膜腺体和间质侵犯子宫肌层，伴有子宫平滑肌细胞增生肥大，导致子宫结构和功能异常的良性子宫疾病。 非妊娠期主要表现为子宫弥漫性增大、痛经、月经过多、月经过多，可导致不孕。 近年来，随着生育年龄的推迟，妊娠期子宫腺肌病的发病率逐渐增加。 一般人群子宫腺肌病发病率达20.9%，而复发性流产和辅助生育人群子宫腺肌病发病率较高，分别达到38.2%和34.7%。 研究表明，子宫腺肌病与早期早产、晚期早产、低出生体重儿、极低出生体重儿和小于胎龄儿有关。 子宫腺肌症患者易发生妊娠高血压疾病、宫内感染、胎盘异常、剖宫产率增加、产后出血、胎位异常等。

阿司匹林因其抗炎和抗血小板聚集作用而被广泛用于免疫系统疾病的治疗和脑血管疾病的预防。 阿司匹林在妇产科的应用越来越广泛，如抗磷脂抗体综合征引起的反复流产、与子宫动脉血流异常有关的反复流产和不明原因的反复流产。 自1980年以来，阿司匹林被广泛推荐用于预防子痫前期和宫内生长受限高危因素的妊娠，并已证实阿司匹林在预防妊娠方面的有效性和临床应用的安全性。 子宫腺肌病的炎症环境与早产的发生密切相关，但阿司匹林是否对子宫腺肌病孕妇有益尚无定论。

研究计划

1. 研究人群纳入标准：①单身； ②符合妊娠期子宫腺肌症的诊断； ③无慢性病史和内分泌疾病确诊，包括糖尿病、高血压、肥胖、抗磷脂综合征； ④知情同意并自愿参与本研究。

   排除标准：①双胞胎/多胞胎； ② 因医疗原因引产； ③ 对阿司匹林或其他水杨酸盐、四环素类药物或药物的任何其他成分过敏者； ④精神障碍患者； ⑤转院。

   撤回标准：受试者撤回知情同意；受试者要求退出试验。

   实验终止：出现不可接受的不良事件；受试者自愿要求退出试验；协议被违反；研究者/伦理委员会认为受试者有必要停止试验。

2. 子宫腺肌病的诊断标准：根据孕前和孕早期经阴道超声诊断。 子宫腺肌病经阴道超声的诊断标准包括：（a）异位子宫内膜腺体和间质，（b）子宫肌层增生、肥大、血管增多。
3. 样本量计算：子宫腺肌症孕妇早产发生率约为21.63%（Mette R. Bruun et al. 2018）。 预计经阿司匹林干预后子宫腺肌症患者妊娠期早产发生率将降低40%，即干预组早产发生率约为12.98%。 假设检验水平α为0.05，检验效率为0.8，单侧检验，使用样本量估计软件pass估计干预组和对照组的样本量为236个。 考虑到约10%的失访率，干预组和对照组的样本量约为262例。 因此，本研究招募了 550 名孕妇。
4. 统计分析方案：研究中的统计分析基于意向性治疗（ITT）原则，即所有参与研究的受试者均参与统计分析。 采用卡方检验或非配对t检验分析干预组与对照组的差异。 卡方检验中，若单元格的理论频数小于5，则采用Fisher精确概率法，对不符合正态分布的定量变量采用Mann Whitney U检验。 采用卡方检验分析干预组与对照组早产率的差异。 采用Logistic回归模型估计两组间早产的相对风险值和95%置信区间（95% confidence interval）。 次要结局指标统计分析方法的选择与主要结局分析一致。 本研究采用SAS viya作为分析软件，当p<0.05时差异有统计学意义。

研究实施过程：研究步骤（按时间节点描述数据收集内容和方法） 2020.10-2020.12：我们 发放招募广告，配制安慰剂和阿司匹林，筛选入组患者，签署知情同意书，安排入组患者门诊随访； 2021.01-2021.06：150人 拟入组子宫腺肌症孕妇病例，做好患者的登记和随访工作； 2021.07-2021.12：150人 拟纳入子宫腺肌症孕妇病例；逐步总结实验数据；记录缺陷信息； 2022.01-2022.06：150人 拟入组子宫腺肌病妊娠病例，统计孕妇妊娠结局，完成病例报告表； 2022.07-2022.09： 计划完成50例妊娠合并子宫腺肌症的工作，对数据进行统计分析，撰写论文和总结报告。

研究风险：安慰剂对受试者没有影响；阿司匹林的不良反应主要包括胃肠道反应、孕12周前胎儿畸形风险、孕期出血风险。 但是，自1980年以来，阿司匹林被广泛用于具有先兆子痫和胎儿生长受限高危因素妊娠的预防，证明小剂量阿司匹林发生不良反应的概率很低，未发现致畸作用，并且它具有临床安全性。

研究获益：有望降低早产发生率，改善不良妊娠结局。 为探索早产及不良妊娠结局的防治，需要提供新的治疗靶点，填补国内外有效预防妊娠合并子宫腺肌病早产治疗的空白，可能减少与妊娠并发症和不良妊娠结局相关的医疗费用，以及处理不良妊娠结局的费用。 本研究具有重要的临床应用价值和社会经济效益。

受试者招募及保护措施 本研究有招募广告，并提供其他文件；受试者保护措施：为尽可能减少阿司匹林的不良反应，我们采用阿司匹林肠溶片，50mg，每日2次，剂量属于低剂量。 从妊娠12周到妊娠36周。 如果怀孕期间有出血，需要停服阿司匹林，待出血消失后可以继续服用阿司匹林。 孕期复诊次数与一般产前检查大致相同（约10次），无需额外复诊；妊娠卡建立当日多抽取约5ml血液进行检查，额外检查费用由课题组承担；我们将安排经验丰富的医生负责受试者的全程孕期检查，并随时保持沟通。 每次产检时，我们都会更加关注被检者的胃肠道反应、耳鸣、红斑、肝肾功能等不适。 如有任何异常情况，我们将采取以下措施： (1) 情况需要立即停止您的实验； (2) 负责处理您的药品不良反应； (3)根据您的受伤程度给予适当的经济补偿。

知情同意过程：受试者的知情同意工作由专人负责，为符合纳入条件的孕妇提供充分、易懂的信息；知情同意的对象均为具有独立能力的人，没有独立能力的人将不能参与本项目；符合纳入条件的孕妇在知情同意过程中不会有任何压力。 在参与研究的过程中，将确保研究参与者及时获得信息（包括他们的权利、安全和健康）。