奥拉帕利 (LYNPARZA) 加 Durvalumab (IMFINZI) 治疗转化为小细胞肺癌 (SCLC) 和其他神经内分泌肿瘤的 EGFR 突变腺癌

• 纳入标准：
• 初步诊断为 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 并经组织学或细胞学证实在用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后转化为小细胞或神经内分泌肿瘤的受试者。
• 受试者应该已经接受过基于铂的化疗，有或没有针对小细胞/神经内分泌转化的免疫疗法，或者拒绝过此类疗法。
• 年龄大于或等于 18 岁。
• 根据 RECIST 1.1，患者必须患有可测量的疾病。
• ECOG 体能状态小于或等于 2。

• 入组前 28 天内具有足够的血液学功能，定义如下：

  • 白细胞 (WBC) 计数大于或等于 3 (SqrRoot) 10^9/L，
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.0 (SqrRoot) 10^9/L，
  • 血小板计数大于或等于 75 (SqrRoot) 10^9/L，并且
  • 如果入组前 4 周内未输血，则 Hgb 大于或等于 9 g/dL；如果入组前 2 周内未输血，则 Hgb 大于或等于 9 g/dL。

• 入组前 28 天内肝功能正常，定义如下：

  • 总胆红素水平小于或等于 1.5 (SqrRoot) ULN；对于有记录/疑似吉尔伯特病的受试者，胆红素小于或等于 3 (SqrRoot) ULN
  • AST 水平小于或等于 2.5(SqrRoot) ULN，（如果肝转移小于或等于 5X ULN）
  • ALT 水平小于或等于 2.5 (SqrRoot) ULN，（如果肝转移则小于或等于 5X ULN）。

• 入组前 28 天内肾功能正常，定义如下：

  • 肌酐或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl)（也可以使用 eGFR 代替 CrCl）

    ---< 1.5x 机构正常上限或

  • 大于或等于 51 mL/min/1.73 肌酐水平参与者的 m2
  • 大于或等于 1.5 X 机构 ULN

应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl) 或 eGFR。

• 研究治疗药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育能力的女性和男性必须同意从筛查到方案治疗的整个持续时间以及最后一剂药物后至少三个月使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）研究药物。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：入组后 28 天内尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。 绝经后定义为：停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间；黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平处于绝经后范围内的 50 岁以下女性，末次月经 >1 年前的辐射诱导卵巢切除术；化疗引起的绝经与上次月经间隔超过一年；手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。 男性患者在与孕妇或有生育能力的女性发生性行为时，必须在整个方案治疗持续期间以及最后一剂研究治疗后的 3 个月内使用避孕套。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法。
• 有症状的脑转移患者将因预后不良而被排除在试验之外。 但是，接受过脑转移治疗且脑部疾病稳定且未接受类固醇治疗 2 周的患者可以入组。 筛查不需要通过影像学排除脑转移，但如果有临床指征，则应在研究登记前进行。
• 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者。 筛选期间患者可能正在进行其他临床试验或治疗以确定是否符合条件
• 入组前2周内全身抗癌治疗或大手术。
• 入组前 24 小时内进行姑息性放疗。
• 入组前 2 周内接受过高剂量巩固性胸部放疗。
• 入组前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
• 接受中度和强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者。

注意：二氢吡啶钙通道阻滞剂可用于治疗基础疾病。

• 需要类固醇维持的自身免疫病史，或原发性免疫缺陷病史。
• 在入组前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇。 在短期使用大于 10 mg/天泼尼松或等效皮质类固醇的全身性皮质类固醇（28 天内少于 24 小时）的情况下，入组前所需的清除期为 7 天。
• 骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病患者；或提示骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的基线临床特征。
• 由先前的癌症治疗引起的持续性毒性（大于或等于 CTCAE 2 级），脱发除外。
• 过敏反应史归因于奥拉帕尼或度伐单抗的类似化学或生物成分的化合物。
• 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。
• 活动性感染包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果以及结核病检测）、乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）、丙型肝炎。因为乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 的存在和 HBsAg 的缺失）和丙型肝炎 (HCV) 抗体阳性的患者只有在聚合酶链反应对 HBV 或 HCV RNA 呈阴性时才有资格。
• 由于与研究药物的潜在药代动力学相互作用，接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件。 但是，如果 PI 确定没有预期的临床显着药物相互作用，则长期（> 5 年）接受抗逆转录病毒治疗 > 1 个月（检测不到 HIV 病毒载量和 CD4 计数 > 150 个细胞/微升）的 HIV 患者可能符合条件。
• 同种异体器官移植、骨髓移植或双脐带血移植（dUCBT）史。
• 无法控制的并发疾病或医疗状况，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、需要药物治疗的心律失常（（除了慢性心房颤动/扑动且血管速率受控），或精神疾病/社会可能会损害患者对研究治疗的耐受性并且根据研究者的判断会使患者不适合研究的情况。
• 根据主要研究者的决定，无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼是一种 PARP 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母体接受度伐鲁单抗和奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母体接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养。