Olaparib (LYNPARZA) plus Durvalumab (IMFINZI) bij EGFR-gemuteerde adenocarcinomen die transformeren naar kleincellige longkanker (SCLC) en andere neuro-endocriene tumoren

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Proefpersonen met initiële diagnose van EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) en histologisch of cytologisch bevestigde transformatie naar kleincellige of neuro-endocriene tumor na behandeling met EGFR-tyrosinekinaseremmer.
• Proefpersonen hadden chemotherapie op basis van platina moeten hebben gekregen met of zonder immunotherapie voor transformatie van kleine cellen/neuro-endocriene of een dergelijke therapie moeten hebben geweigerd.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.
• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2.

• Adequate hematologische functie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving zoals hieronder gedefinieerd:

  • aantal witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 3 (SqrRoot) 10^9/L,
  • absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,0 (SqrRoot) 10^9/L,
  • aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75 (SqrRoot) 10^9/L, en
  • Hgb groter dan of gelijk aan 9 g/dL indien geen bloedtransfusie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving OF >10 g/dL indien geen bloedtransfusie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.

• Adequate leverfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving zoals gedefinieerd door:

  • een totaal bilirubinegehalte van minder dan of gelijk aan 1,5 (SqrRoot) ULN; voor proefpersonen met gedocumenteerde/vermoedelijke ziekte van Gilbert, bilirubine lager dan of gelijk aan 3 (SqrRoot) ULN
  • een AST-niveau van minder dan of gelijk aan 2,5 (SqrRoot) ULN, (minder dan of gelijk aan 5X ULN als levermetastase)
  • een ALT-niveau van minder dan of gelijk aan 2,5 (SqrRoot) ULN, (minder dan of gelijk aan 5X ULN als levermetastase).

• Adequate nierfunctie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving zoals gedefinieerd door:

  • Creatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (eGFR kan ook worden gebruikt in plaats van CrCl)

    ---< 1,5x instellingsbovengrens van normaal OF

  • groter dan of gelijk aan 51 ml/min/1,73 m2 voor deelnemer met creatininewaarden
  • groter dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN

De creatinineklaring (CrCl) of eGFR moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

• De effecten van de onderzoeksbehandeling op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van de protocolbehandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie(s). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na inschrijving en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als: amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50, door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden; door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan een jaar sinds de laatste menstruatie; chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie). Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van de protocolbehandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw in de vruchtbare leeftijd. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden.
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen zullen worden uitgesloten van onderzoek als gevolg van een slechte prognose. Patiënten die een behandeling hebben gehad voor hun hersenmetastasen en bij wie de hersenziekte gedurende 2 weken stabiel is zonder behandeling met corticosteroïden, kunnen worden ingeschreven. Beeldvorming om hersenmetastasen uit te sluiten is niet vereist voor screening, maar moet, indien klinisch geïndiceerd, voorafgaand aan de studie worden uitgevoerd.
• Proefpersonen moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Patiënten kunnen tijdens de screening andere klinische onderzoeken of behandelingen ondergaan om te bepalen of ze in aanmerking komen
• Systemische antikankerbehandeling of grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Palliatieve bestraling binnen 24 uur voorafgaand aan inschrijving.
• Hooggedoseerde consoliderende thoraxstraling binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving. Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die matige en sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn.

Opmerking: dihydropyridine-calciumkanaalblokkers zijn toegestaan ​​voor de behandeling van onderliggende ziekten.

• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor onderhoud met steroïden nodig is, of voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de inschrijving, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïd. In het geval van kortdurend gebruik van systemische corticosteroïden (minder dan 24 uur binnen 28 dagen) van meer dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïd, is de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan inschrijving 7 dagen.
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie; of baseline klinische kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie.
• Aanhoudende toxiciteiten (groter dan of gelijk aan CTCAE graad 2) met uitzondering van alopecia, veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling van olaparib of durvalumab.
• Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat), hepatitis C. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd aangezien de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) en patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichaam alleen in aanmerking komen als de polymerasekettingreactie negatief is voor HBV of HCV-RNA.
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale therapie komen niet in aanmerking vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met onderzoeksgeneesmiddelen. Patiënten met langdurig (> 5 jaar) hiv die antiretrovirale therapie ondergaan > 1 maand (niet-detecteerbare hiv-virale belasting en CD4-telling > 150 cellen/microliter) kunnen echter in aanmerking komen als de PI geen verwachte klinisch significante geneesmiddelinteracties vaststelt.
• Voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie, beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte of medische aandoening, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn ((behalve chronisch atriumfibrilleren/flutter met gecontroleerde vasculaire frequentie) of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de tolerantie van de patiënt voor onderzoeksbehandelingen kunnen aantasten en die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor de studie.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren op basis van de beslissing van de primaire onderzoeker.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib een PARP-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met durvalumab en olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met onderzoeksgeneesmiddelen.