Olaparib (LYNPARZA) plus Durvalumab (IMFINZI) bei EGFR-mutierten Adenokarzinomen, die sich in kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) und andere neuroendokrine Tumoren verwandeln

Phase-II-Studie mit Olaparib (LYNPARZA) plus Durvalumab (IMFINZI) bei EGFR-mutierten Adenokarzinomen, die sich in kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) und andere neuroendokrine Tumoren verwandeln

Sponsoren

Hauptsponsor: National Cancer Institute (NCI)

Quelle National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Kurze Zusammenfassung

Hintergrund:

Lungenkrebs mit EGFR-Mutationen kann eine Resistenz gegen Therapien entwickeln, die auf dieses Protein abzielen durch Entwicklung / Umwandlung in kleinzellige oder neuroendokrine Krebsarten. Es gibt keine Standardbehandlungen dafür. Forscher wollen sehen, ob eine neue Kombination von Medikamenten helfen kann.

Zielsetzung:

Um zu sehen, ob die Kombination von Durvalumab und Olaparib dazu führt, dass Tumore schrumpfen.

Teilnahmeberechtigung:

Erwachsene ab 18 Jahren mit EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) behandelt und jetzt in SCLC oder einen anderen neuroendokrinen Tumor transformiert.

Design:

Die Teilnehmer werden nach einem separaten Protokoll überprüft. Sie können eine Tumorbiopsie haben.

Die Teilnehmer werden einer körperlichen Untersuchung unterzogen. Sie werden eine Überprüfung ihrer Symptome haben, ihre Medikamente und ihre Fähigkeit, ihre normalen Aktivitäten zu tun. Sie werden Blutuntersuchungen haben. Sie wird ein Elektrokardiogramm haben, um ihr Herz zu bewerten.

Die Teilnehmer erhalten eine Computertomographie (CT), eine Reihe von Röntgenaufnahmen von Teilen von der Körper.

Die Teilnehmer erhalten Durvalumab am ersten Tag jedes 28-Tage-Zyklus. Es wird durch eine kleine gegeben Kunststoffrohr, das in eine Armvene gesteckt wird. Sie werden Olaparib zweimal täglich oral einnehmen. Sie werden ein Medikamententagebuch führen.

Die Teilnehmer nehmen die Studienmedikamente ein, bis sich ihre Krankheit verschlimmert oder sie haben inakzeptable Nebenwirkungen.

Ungefähr 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikamente werden die Teilnehmer nachuntersucht Besuch. Dann werden sie für den Rest ihres Lebens alle 6 Monate kontaktiert ....

detaillierte Beschreibung

Hintergrund:

- Gezielte Therapien für spezifische genetische Veränderungen, bekannt als Krebstreiber Mutationen haben das Behandlungsparadigma bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom verändert (NSCLC). Epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sind wirksam bei NSCLC mit aktivierender Mutation im EGFR. Obwohl die meisten Patienten erreichen robuste Reaktionen auf EGFR-TKIs mit Tumorschrumpfung und symptomatischer Linderung, Medikament Bei der Mehrzahl der Patienten entwickelt sich schließlich eine Resistenz.

- Die Transformation von kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) wurde als einer der Mechanismen beschrieben der erworbenen Resistenz gegen EGFR-TKIs.

- Mehrere Phase-III-Studien zeigten eine dauerhafte Reaktion mit Poly (ADP-Ribose) -Polymerase (PARP) -Inhibitoren bei Brust- und Eierstockkrebs mit BRCA-Mutation, einem Tumor Suppressorgen, das den homologen Rekombinationsreparaturweg (HRR) und mehrere beinhaltet PARP-Hemmer sind jetzt von der FDA für diese Krebsarten zugelassen.

- Die Blockade des Immun-Checkpoints scheint gegen hypermutierte Tumoren am wirksamsten zu sein. Dies deutet darauf hin, dass klinische Reaktionen mit einer erhöhten Produktionsneigung korrelieren Neoantigene.

- EGFR-mutierter transformierter SCLC ist ein aggressiver Krebs, dessen klinischer Verlauf ähnlich ist zu dem von SCLC. Es gibt keine Standardbehandlungen für diese Krankheit und prospektiv Studien wurden bisher nicht durchgeführt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren allein sind dies nicht wirksam für EGFR-mutierte transformierte SCLC. Analysen von EGFR-transformierten SCLC-Tumoren legen nahe, dass diese Tumoren HRR-defizient sind.

Zielsetzung:

-Um die Wirksamkeit einer Kombination von Durvalumab und Olaparib im Hinblick auf das Beste zu beurteilen Gesamtansprechen (BOR) gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen (RECIST 1.1) bei Patienten mit EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), das sich in SCLC und andere transformiert neuroendokrine Karzinome.

Teilnahmeberechtigung:

- Probanden mit Erstdiagnose eines EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) und histologisch oder zytologisch bestätigte Transformation zu klein Zell- / neuroendokrine Tumoren nach Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor.

- Die Probanden sollten eine platinbasierte Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie erhalten haben für kleinzellige / neuroendokrine Transformation oder verweigerte eine solche Therapie.

- Alter größer oder gleich 18 Jahre.

- Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben.

- ECOG-Leistungsstatus

Design:

- Dies ist eine offene Phase-II-Studie

- Die Patienten werden alle 28 Tage mit Durvalumab (1.500 mg), IV und Olaparib (300) behandelt mg BID für eine tägliche Gesamtdosis von 600 mg) in 28-Tage-Zyklen.

- Die Patienten werden alle 4 Wochen von CTCAE v5.0 auf Toxizität und Ansprechen untersucht alle 8 (+/- 1) Wochen von RECIST 1.1

- Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Gesamtstatus Noch nicht rekrutiert
Anfangsdatum 7. Oktober 2020
Fertigstellungstermin 31. Dezember 2021
Primäres Abschlussdatum 31. Dezember 2021
Phase Phase 2
Studientyp Interventionell
Primärer Ausgang
Messen Zeitfenster
Beste Gesamtantwort Krankheitsprogression
Sekundäres Ergebnis
Messen Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS) Krankheitsprogression
Sicherheit und Verträglichkeit einer Kombination Behandlungsphase
Gesamtüberleben (OS) Tod
Einschreibung 14
Bedingung
Intervention

Interventionsart: Arzneimittel

Interventionsname: Olaparib

Beschreibung: Die Olaparib-Tablette wird in einer täglichen Gesamtdosis von 600 mg oral in zwei aufgeteilten Dosen im Abstand von etwa 12 Stunden verabreicht.

Armgruppenetikett: 1 / Arm 1

Interventionsart: Arzneimittel

Interventionsname: Durvalumab

Beschreibung: Durvalumab wird am ersten Tag jedes Zyklus in einer flachen Dosis von 1.500 mg iv in eine periphere oder zentrale Vene verabreicht.

Armgruppenetikett: 1 / Arm 1

Teilnahmeberechtigung

Kriterien:

- EINSCHLUSSKRITERIEN:

- Probanden mit Erstdiagnose eines EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) und histologisch oder zytologisch bestätigte Transformation zu kleinen Zellen oder neuroendokriner Tumor nach Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor.

- Die Probanden sollten eine platinbasierte Chemotherapie mit oder ohne erhalten haben Immuntherapie für kleinzellige / neuroendokrine Transformation oder verweigerte eine solche Therapie.

- Alter größer oder gleich 18 Jahre.

- Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben.

- ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2.

- Angemessene hämatologische Funktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung wie nachstehend definiert:

- Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 3 (SqrRoot) 10 ^ 9 / L,

- absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,0 (SqrRoot) 10 ^ 9 / L,

- Thrombozytenzahl größer oder gleich 75 (SqrRoot) 10 ^ 9 / L und

- Hgb größer oder gleich 9 g / dl, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Bluttransfusion erfolgt zur Registrierung ODER> 10 g / dl, wenn innerhalb von 2 Wochen vor keine Bluttransfusion erfolgt Einschreibung.

- Angemessene Leberfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung gemäß:

- ein Gesamtbilirubinspiegel von höchstens 1,5 (SqrRoot) ULN; für Fächer bei dokumentierter / vermuteter Gilbert-Krankheit Bilirubin kleiner oder gleich 3 (SqrRoot) ULN

- ein AST-Pegel kleiner oder gleich 2,5 (SqrRoot) ULN (kleiner oder gleich 5X) ULN bei Lebermetastasen)

- ein ALT-Pegel kleiner oder gleich 2,5 (SqrRoot) ULN (kleiner oder gleich 5X) ULN bei Lebermetastasen).

- Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung gemäß:

- Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (eGFR kann auch anstelle von CrCl verwendet werden)

--- <1,5x Institutionsobergrenze des normalen OP

- größer oder gleich 51 ml / min / 1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln

- größer oder gleich 1,5 x institutioneller ULN

Die Kreatinin-Clearance (CrCl) oder eGFR sollte gemäß dem institutionellen Standard berechnet werden.

- Die Auswirkungen der Studienbehandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. so, Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barriere-Methode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (der Studienmedikamente). Sollte eine Frau schwanger werden oder verdächtig werden Sie ist schwanger, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnimmt Informieren Sie sofort ihren behandelnden Arzt. Postmenopause oder Anzeichen von Nichtgeburtsstatus für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin oder Serum Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme und vor der Behandlung am Tag 1 bestätigt. Postmenopausal ist definiert als: amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung von exogene hormonelle Behandlungen; Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikel stimulierend Hormonspiegel (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren, strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation> vor 1 Jahr; Chemotherapie-induziert Wechseljahre mit einem Intervall von mehr als einem Jahr seit der letzten Regelblutung; chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie). Männliche Patienten müssen ein Kondom aus dem Screening-Zeit während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr mit a schwangere Frau oder mit einer Frau im gebärfähigen Alter. Weibliche Partner von Männern Patienten sollten auch eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie von sind gebärfähiges Potenzial.

- Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen werden von der Sekundärstudie ausgeschlossen schlechte Prognose. Patienten, die wegen ihrer Hirnmetastasen behandelt wurden und deren Gehirnkrankheit ohne Steroidtherapie für 2 Wochen stabil ist, kann eingeschlossen werden. Eine Bildgebung zum Ausschluss von Hirnmetastasen ist für das Screening nicht erforderlich, sollte es aber sein durchgeführt vor der Aufnahme in die Studie, wenn klinisch angezeigt.

- Die Probanden müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen Dokument

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

- Patienten, die andere Prüfmittel erhalten. Patienten können auf anderen sein klinische Studien oder Behandlung während des Screenings, um die Eignung zu bestimmen

- Systemische Krebsbehandlung oder größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung.

- Palliative Strahlung innerhalb von 24 Stunden vor der Registrierung.

- Hochdosierte konsolidierende Brustbestrahlung innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung.

- Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor Einschreibung.Hinweis: Lokale Operation von isolierten Läsionen für palliative Absicht ist akzeptabel.

- Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßig und stark sind Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4.

Hinweis: Dihydropyridin-Calciumkanalblocker sind für die Behandlung von Untergebenen zulässig Krankheit.

- Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine Steroid-Aufrechterhaltung erfordert, oder Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.

- Aktuelle oder vorherige Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor dem Registrierung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg / Tag nicht überschreiten dürfen Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid. Bei kurzfristiger Anwendung von systemischen Kortikosteroide (weniger als 24 Stunden innerhalb von 28 Tagen) von mehr als 10 mg / Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid, die erforderliche Auswaschzeit vor Die Anmeldung dauert 7 Tage.

- Patienten mit myelodysplastischem Syndrom / akuter myeloischer Leukämie; oder klinische Grundlinie Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie hinweisen.

- Anhaltende Toxizitäten (größer oder gleich CTCAE Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch vorherige Krebstherapie.

- Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlichen chemischen oder biologischen Eigenschaften zurückzuführen sind Zusammensetzung von Olaparib oder Durvalumab.

- Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, möglicherweise reversible Herzerkrankungen hinweist, z vom Untersucher beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrolliert symptomatisch Arrhythmie, Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung> 500 ms, Elektrolyt Störungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.

- Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, einschließlich klinischer Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests), Hepatitis B. (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg) -Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit Vergangenheit oder gelöste HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein eines Hepatitis B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Abwesenheit von HBsAg) und Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV) -Antikörper sind sind nur zulässig, wenn die Polymerasekettenreaktion für HBV- oder HCV-RNA negativ ist.

- HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Therapie sind aufgrund des Potenzials nicht förderfähig pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Studienmedikamenten. Patienten mit langjähriger Erfahrung (> 5 Jahre) HIV unter antiretroviraler Therapie> 1 Monat (nicht nachweisbare HIV-Viruslast und Eine CD4-Zahl> 150 Zellen / Mikroliter) kann zulässig sein, wenn der PI feststellt, dass dies nicht erwartet wird klinisch signifikante Arzneimittel-Wechselwirkungen.

- Anamnese einer allogenen Organtransplantation, Knochenmarktransplantation oder doppelten Nabelschnur Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).

- Unkontrollierte interkurrente Krankheit oder Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris Pectoris, Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern (außer chronisch atrial) Flimmern / Flattern mit kontrollierter Gefäßrate) oder psychiatrische Erkrankung / soziale Situationen, die die Toleranz des Patienten gegenüber Studienbehandlungen beeinträchtigen können, und in der Ein Urteil des Prüfers würde den Patienten für die Studie ungeeignet machen.

- Patienten, die keine oral verabreichten Medikamente schlucken können, und Patienten mit gastrointestinale Störungen, die wahrscheinlich die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen basierend auf der Entscheidung des primären Ermittlers.

- Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein PARP-Hemmer ist mit dem Potenzial für teratogene oder abortifacient Effekte. Weil es eine gibt unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei stillenden Säuglingen nach Behandlung der Mutter mit Durvalumab und Olaparib, Stillen sollte sein Abgesetzt, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird. .

Geschlecht: Alle

Mindestalter: 18 Jahre

Maximales Alter: N / A

Gesunde Freiwillige: Nein

Insgesamt offiziell
Nachname Rolle Zugehörigkeit
Anish Thomas, M.D. Principal Investigator National Cancer Institute (NCI)
Gesamtkontakt

Nachname: Linda C Sciuto, R.N.

Telefon: (240) 760-6117

Email: [email protected]

Ort
Einrichtung: Kontakt: National Institutes of Health Clinical Center For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office 888-624-1937
Standort Länder

Vereinigte Staaten

Überprüfungsdatum

2. September 2020

Verantwortliche Partei

Art: Sponsor

Schlüsselwörter
Hat den Zugriff erweitert Nein
Bedingung Durchsuchen
Anzahl der Waffen 1
Armgruppe

Etikette: 1 / Arm 1

Art: Experimental

Beschreibung: Kombination von Durvalumab und Olaparib

Studiendesign Info

Zuweisung: N / A

Interventionsmodell: Einzelgruppenzuordnung

Hauptzweck: Behandlung

Maskierung: Keine (Open Label)

Quelle: ClinicalTrials.gov