Olaparib (LYNPARZA) plus Durvalumab (IMFINZI) bei EGFR-mutierten Adenokarzinomen, die sich in kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) und andere neuroendokrine Tumore verwandeln

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Patienten mit Erstdiagnose eines EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) und histologisch oder zytologisch bestätigter Transformation in einen kleinzelligen oder neuroendokrinen Tumor nach Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor.
• Die Probanden sollten eine platinbasierte Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie zur kleinzelligen/neuroendokrinen Transformation erhalten oder eine solche Therapie abgelehnt haben.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben.
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2.

• Angemessene hämatologische Funktion innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung wie unten definiert:

  • Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 3 (SqrRoot) 10^9/L,
  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,0 (SqrRoot) 10^9/L,
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 75 (SqrRoot) 10^9/L, und
  • Hgb größer oder gleich 9 g/dL, wenn keine Bluttransfusion innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung ODER >10 g/dL, wenn keine Bluttransfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung erfolgte.

• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung, wie definiert durch:

  • ein Gesamtbilirubinspiegel von weniger als oder gleich 1,5 (SqrRoot) ULN; bei Probanden mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit, Bilirubin kleiner oder gleich 3 (SqrRoot) ULN
  • ein AST-Wert von weniger als oder gleich 2,5 (SqrRoot) ULN (weniger als oder gleich 5X ULN bei Lebermetastasen)
  • ein ALT-Wert von weniger als oder gleich 2,5 (SqrRoot) ULN (weniger als oder gleich 5x ULN bei Lebermetastasen).

• Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung, wie definiert durch:

  • Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (eGFR kann auch anstelle von CrCl verwendet werden)

    ---< 1,5-fache Institutionsobergrenze des normalen OR

  • größer oder gleich 51 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten
  • größer oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN

Die Kreatinin-Clearance (CrCl) oder eGFR sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

• Die Auswirkungen der Studienbehandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer des Behandlungsprotokolls und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Empfängnisverhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Studienmedikament(e). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1. Postmenopausal ist definiert als: amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung; Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich bei Frauen unter 50, strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor >1 Jahr; Chemotherapie-induzierte Menopause mit mehr als einem Jahr Abstand seit der letzten Menstruation; chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie). Männliche Patienten müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen werden aufgrund einer schlechten Prognose von der Studie ausgeschlossen. Es können jedoch Patienten aufgenommen werden, deren Hirnmetastasen behandelt wurden und deren Hirnerkrankung ohne Steroidtherapie für 2 Wochen stabil ist. Eine Bildgebung zum Ausschluss von Hirnmetastasen ist für das Screening nicht erforderlich, sollte jedoch vor Studieneinschluss durchgeführt werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterschreiben

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Patienten können sich während des Screenings in anderen klinischen Studien oder einer Behandlung befinden, um die Eignung zu bestimmen
• Systemische Krebsbehandlung oder größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
• Palliative Bestrahlung innerhalb von 24 Stunden vor der Einschreibung.
• Hochdosierte konsolidierende Brustbestrahlung innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind.

Hinweis: Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Grunderkrankungen zugelassen.

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine Steroiderhaltung erfordert, oder Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Bei kurzfristiger Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (weniger als 24 Stunden innerhalb von 28 Tagen) von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einem gleichwertigen Kortikosteroid beträgt die erforderliche Auswaschphase vor der Aufnahme 7 Tage.
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie; oder klinische Ausgangsmerkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom oder akute myeloische Leukämie hindeuten.
• Anhaltende Toxizitäten (größer oder gleich CTCAE-Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine frühere Krebstherapie.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib oder Durvalumab zurückzuführen sind.
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert wie das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg) und Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-(HCV-)Antikörper sind, sind nur förderfähig, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HBV oder HCV-RNA ist.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Therapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Studienmedikamenten nicht geeignet. Patienten mit langjähriger (> 5 Jahre) HIV-Infektion unter antiretroviraler Therapie > 1 Monat (nicht nachweisbare HIV-Viruslast und CD4-Zahl > 150 Zellen/Mikroliter) können jedoch in Frage kommen, wenn der PI keine erwarteten klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen feststellt.
• Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, Knochenmarktransplantation oder doppelten Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern ((außer chronischem Vorhofflimmern/-flattern mit kontrollierter Gefäßfrequenz) oder psychiatrische/soziale Erkrankung Situationen, die die Verträglichkeit des Patienten mit den Studienbehandlungen beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Studie ungeeignet machen würden.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen, basierend auf der Entscheidung des primären Prüfarztes.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein PARP-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Durvalumab und Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird.