Olaparib (LYNPARZA) Plus Durvalumab (IMFINZI) i EGFR-muterade adenokarcinom som omvandlas till småcellig lungcancer (SCLC) och andra neuroendokrina tumörer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter med initial diagnos av EGFR-muterat icke-småcelligt lungkarcinom (NSCLC) och histologiskt eller cytologiskt bekräftad transformation till småcellig eller neuroendokrin tumör efter behandling med EGFR-tyrosinkinashämmare.
• Försökspersoner bör ha fått platinabaserad kemoterapi med eller utan immunterapi för småcellig/neuroendokrin transformation eller vägrat sådan behandling.
• Ålder högre än eller lika med 18 år.
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
• ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2.

• Adekvat hematologisk funktion inom 28 dagar före inskrivning enligt definitionen nedan:

  • antal vita blodkroppar (WBC) större än eller lika med 3 (SqrRoot) 10^9/L,
  • absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,0 (SqrRoot) 10^9/L,
  • trombocytantal större än eller lika med 75 (SqrRoot) 10^9/L, och
  • Hgb större än eller lika med 9 g/dL om ingen blodtransfusion inom 4 veckor före inskrivning ELLER >10 g/dL om ingen blodtransfusion inom 2 veckor före inskrivning.

• Tillräcklig leverfunktion inom 28 dagar före inskrivning enligt definitionen av:

  • en total bilirubinnivå mindre än eller lika med 1,5 (SqrRoot) ULN; för försökspersoner med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom, bilirubin mindre än eller lika med 3 (SqrRoot) ULN
  • en AST-nivå mindre än eller lika med 2,5 (SqrRoot) ULN, (mindre än eller lika med 5X ULN om levermetastaser)
  • en ALAT-nivå mindre än eller lika med 2,5 (SqrRoot) ULN, (mindre än eller lika med 5X ULN om levermetastaser).

• Tillräcklig njurfunktion inom 28 dagar före inskrivning enligt definitionen av:

  • Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan också användas i stället för CrCl)

    ---< 1,5x institutionens övre gräns för normal ELLER

  • större än eller lika med 51 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer
  • större än eller lika med 1,5 X institutionell ULN

Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR ska beräknas per institutionell standard.

• Effekterna av studiebehandlingen på det växande mänskliga fostret är okända; Kvinnor i fertil ålder och män måste därför gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) från tidpunkten för screening under hela protokollbehandlingen och i minst tre månader efter den sista dosen av studera drog(er). Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter inskrivningen och bekräftat före behandling dag 1. Postmenopausal definieras som: amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar; nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausal intervall för kvinnor under 50, strålningsinducerad ooforektomi med senaste menstruation för >1 år sedan; kemoterapi-inducerad klimakteriet med mer än ett års intervall sedan senaste mens; kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). Manliga patienter måste använda kondom från tidpunkten för screening under den totala varaktigheten av protokollbehandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder.
• Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser kommer att uteslutas från studien sekundärt till dålig prognos. Patienter som har fått behandling för sin hjärnmetastas och vars hjärnsjukdom är stabil utan steroidbehandling under 2 veckor kan dock inskrivas. Avbildning för att utesluta hjärnmetastaser krävs inte för screening men bör utföras före studieregistrering om det är kliniskt indicerat.
• Försökspersoner måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som får andra undersökningsmedel. Patienter kan vara på andra kliniska prövningar eller behandling under screening för att fastställa lämplighet
• Systemisk anti-cancerbehandling eller större operation inom 2 veckor före inskrivning.
• Palliativ strålning inom 24 timmar före inskrivning.
• Högdos konsoliderande bröststrålning inom 2 veckor före inskrivning.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före inskrivning. Obs: lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabelt.
• Patienter som får någon medicin eller substans som är måttliga och starka hämmare eller inducerare av CYP3A4.

Obs: dihydropyridinkalciumkanalblockerare är tillåtna för behandling av underliggande sjukdom.

• Historik av autoimmun sjukdom som kräver underhåll av steroider, eller historia av primär immunbrist.
• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före inskrivningen, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande kortikosteroid. Vid korttidsanvändning av systemiska kortikosteroider (mindre än 24 timmar inom 28 dagar) på mer än 10 mg/dag av prednison eller en likvärdig kortikosteroid, är den nödvändiga tvättperioden innan inskrivning 7 dagar.
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi; eller kliniska grundlinjer som tyder på myelodysplastiskt syndrom eller akut myelogen leukemi.
• Ihållande toxicitet (större än eller lika med CTCAE grad 2) med undantag för alopeci, orsakad av tidigare cancerbehandling.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning av olaparib eller durvalumab.
• Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad eftersom närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) och patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar endast är berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HBV eller HCV RNA.
• HIV-positiva patienter som får antiretroviral behandling är inte berättigade på grund av potentiella farmakokinetiska interaktioner med studieläkemedel. Patienter med långvarig (>5 år) HIV på antiretroviral behandling > 1 månad (odetekterbar HIV-virusmängd och CD4-antal > 150 celler/mikroliter) kan dock vara berättigade om PI inte fastställer några förväntade kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner.
• Historik av allogen organtransplantation, benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom eller medicinskt tillstånd inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi som kräver mediciner ((förutom kroniskt förmaksflimmer/fladder med kontrollerad kärlfrekvens) eller psykiatrisk sjukdom/social sjukdom situationer som kan försämra patientens tolerans för studiebehandlingar och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för studien.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen baserat på den primära prövarens beslut.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom olaparib är en PARP-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med durvalumab och olaparib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med studieläkemedel.