Olaparib (LYNPARZA) plus Durvalumab (IMFINZI) dans les adénocarcinomes mutés par l'EGFR qui se transforment en cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et autres tumeurs neuroendocrines

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• - Sujets avec un diagnostic initial de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) muté par l'EGFR et une transformation confirmée histologiquement ou cytologiquement en tumeur à petites cellules ou neuroendocrinienne après un traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR.
• Les sujets doivent avoir reçu une chimiothérapie à base de platine avec ou sans immunothérapie pour la transformation à petites cellules/neuroendocrinienne ou avoir refusé une telle thérapie.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2.

• Fonction hématologique adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription, comme défini ci-dessous :

  • nombre de globules blancs (WBC) supérieur ou égal à 3 (SqrRoot) 10^9/L,
  • nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,0 (SqrRoot) 10^9/L,
  • numération plaquettaire supérieure ou égale à 75 (SqrRoot) 10^9/L, et
  • Hb supérieure ou égale à 9 g/dL si aucune transfusion sanguine dans les 4 semaines précédant l'inscription OU > 10 g/dL si aucune transfusion sanguine dans les 2 semaines précédant l'inscription.

• Fonction hépatique adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription, telle que définie par :

  • un taux de bilirubine totale inférieur ou égal à 1,5 (SqrRoot) LSN ; pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée, bilirubine inférieure ou égale à 3 (racine carrée) LSN
  • un niveau d'AST inférieur ou égal à 2,5 (SqrRoot) LSN, (inférieur ou égal à 5X LSN si métastase hépatique)
  • un niveau d'ALT inférieur ou égal à 2,5 (SqrRoot) LSN, (inférieur ou égal à 5X LSN si métastase hépatique).

• Fonction rénale adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription, telle que définie par :

  • Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) (eGFR peut également être utilisé à la place de CrCl)

    ---< 1,5 x la limite supérieure de l'établissement OU normal

  • supérieur ou égal à 51 mL/min/1,73 m2 pour participant avec taux de créatinine
  • supérieur ou égal à 1,5 X LSN institutionnelle

La clairance de la créatinine (CrCl) ou le DFGe doit être calculé selon la norme institutionnelle.

• Les effets du traitement à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) dès le dépistage pendant toute la durée totale du traitement du protocole et pendant au moins trois mois après la dernière dose du médicament(s) à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant l'inscription et confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie comme : aménorrhéique depuis 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans, ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an ; ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle de plus d'un an depuis les dernières règles ; stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie). Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif à partir du moment du dépistage pendant toute la durée totale du traitement du protocole et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer.
• Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques seront exclus de l'essai en raison d'un mauvais pronostic. Cependant, les patients qui ont eu un traitement pour leurs métastases cérébrales et dont la maladie cérébrale est stable sans corticothérapie pendant 2 semaines peuvent être inclus. L'imagerie pour exclure les métastases cérébrales n'est pas requise pour le dépistage, mais doit être effectuée avant l'inscription à l'étude si elle est cliniquement indiquée.
• Les sujets doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document de consentement éclairé écrit

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux. Les patients peuvent être sur d'autres essais cliniques ou traitement pendant le dépistage pour déterminer l'éligibilité
• Traitement anticancéreux systémique ou chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l'inscription.
• Radiothérapie palliative dans les 24 heures précédant l'inscription.
• Radiothérapie thoracique consolidante à haute dose dans les 2 semaines précédant l'inscription.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant l'inscription. Remarque : la chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du CYP3A4.

Remarque : la dihydropyridine calcique - les inhibiteurs des canaux sont autorisés pour la prise en charge de la maladie des sous-fifres.

• Antécédents de maladie auto-immune nécessitant un entretien aux stéroïdes ou antécédents d'immunodéficience primaire.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'inscription, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticoïde équivalent. En cas d'utilisation à court terme de corticostéroïdes systémiques (moins de 24 heures sur 28 jours) de plus de 10 mg/jour de prednisone ou d'un corticostéroïde équivalent, la période de sevrage requise avant l'inscription est de 7 jours.
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ; ou caractéristiques cliniques de base suggérant un syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde aiguë.
• Toxicités persistantes (supérieures ou égales au grade CTCAE 2) à l'exception de l'alopécie, causées par un traitement anticancéreux antérieur.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib ou au durvalumab.
• ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C. Patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) et les patients positifs pour l'anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour le VHB ou l'ARN du VHC.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral ne sont pas éligibles en raison d'interactions pharmacocinétiques potentielles avec les médicaments à l'étude. Cependant, les patients atteints de VIH de longue date (> 5 ans) sous traitement antirétroviral > 1 mois (charge virale VIH indétectable et nombre de CD4 > 150 cellules/microlitres) peuvent être éligibles si l'IP détermine qu'aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est anticipée.
• Antécédents de greffe allogénique d'organe, de greffe de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• Maladie intercurrente ou affection médicale non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque nécessitant des médicaments ((sauf la fibrillation auriculaire chronique/flutter avec fréquence vasculaire contrôlée) ou une maladie psychiatrique/sociale situations susceptibles d'altérer la tolérance du patient aux traitements de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour l'étude.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude en fonction de la décision de l'investigateur principal.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib est un agent inhibiteur de la PARP avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par durvalumab et olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude.