Олапариб (LYNPARZA) плюс дурвалумаб (IMFINZI) при аденокарциномах с мутацией EGFR, которые трансформируются в мелкоклеточный рак легкого (SCLC) и другие нейроэндокринные опухоли

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Субъекты с первоначальным диагнозом немелкоклеточной карциномы легкого (НМРЛ) с мутацией EGFR и гистологически или цитологически подтвержденной трансформацией в мелкоклеточную или нейроэндокринную опухоль после лечения ингибитором тирозинкиназы EGFR.
• Субъекты должны были получить химиотерапию на основе платины с иммунотерапией или без нее для мелкоклеточной/нейроэндокринной трансформации или отказаться от такой терапии.
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
• Статус производительности ECOG меньше или равен 2.

• Адекватная гематологическая функция в течение 28 дней до регистрации, как определено ниже:

  • количество лейкоцитов (WBC) больше или равно 3 (SqrRoot) 10^9/л,
  • абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1,0 (SqrRoot) 10 ^ 9 / л,
  • количество тромбоцитов больше или равно 75 (SqrRoot) 10 ^ 9 / л, и
  • Уровень Hgb больше или равен 9 г/дл, если не было переливания крови в течение 4 недель до включения в исследование, ИЛИ >10 г/дл, если не проводилось переливания крови в течение 2 недель до включения в исследование.

• Адекватная функция печени в течение 28 дней до включения в исследование согласно:

  • уровень общего билирубина меньше или равен 1,5 (SqrRoot) ULN; для субъектов с подтвержденной/подозрительной болезнью Жильбера билирубин меньше или равен 3 (SqrRoot) ULN
  • уровень АСТ меньше или равен 2,5 (SqrRoot) ВГН (меньше или равен 5X ВГН, если метастазы в печень)
  • уровень АЛТ меньше или равен 2,5 (SqrRoot) ВГН (меньше или равен 5X ВГН, если метастазы в печень).

• Адекватная функция почек в течение 28 дней до включения в исследование согласно:

  • Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КК) (вместо КК также может использоваться рСКФ)

    ---< 1,5-кратный верхний предел нормы учреждения ИЛИ

  • больше или равно 51 мл/мин/1,73 м2 для участника с уровнем креатинина
  • больше или равно 1,5 X институциональной ВГН

Клиренс креатинина (CrCl) или рСКФ следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• Влияние исследуемого препарата на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) с момента скрининга в течение всей продолжительности лечения по протоколу и в течение не менее трех месяцев после последней дозы препарата. исследуемый препарат (препараты). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после включения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется как: аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения; Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет, радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией >1 года назад; менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом более года после последней менструации; хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия). Пациенты мужского пола должны использовать презерватив с момента скрининга на протяжении всей продолжительности лечения по протоколу и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они способны к деторождению.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг будут исключены из исследования из-за плохого прогноза. Тем не менее, могут быть включены пациенты, прошедшие лечение по поводу метастазов в головной мозг и чье заболевание головного мозга стабильно без стероидной терапии в течение 2 недель. Визуализация для исключения метастазов в головной мозг не требуется для скрининга, но должна быть выполнена до включения в исследование, если это клинически показано.
• Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты. Пациенты могут участвовать в других клинических испытаниях или лечении во время скрининга, чтобы определить соответствие требованиям.
• Системное противораковое лечение или серьезная операция в течение 2 недель до зачисления.
• Паллиативное облучение в течение 24 часов до регистрации.
• Консолидирующее облучение грудной клетки в высоких дозах в течение 2 недель до включения в исследование.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до включения в исследование. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся умеренными и сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4.

Примечание: дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов разрешены для лечения основного заболевания.

• Аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее поддерживающей терапии стероидами, или первичный иммунодефицит в анамнезе.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до регистрации, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида. В случае краткосрочного применения системных кортикостероидов (менее 24 часов в течение 28 дней) более 10 мг/сут преднизолона или эквивалентного кортикостероида требуемый период вымывания перед включением в исследование составляет 7 дней.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом; или исходные клинические признаки, указывающие на миелодиспластический синдром или острый миелогенный лейкоз.
• Стойкая токсичность (выше или равна 2 степени CTCAE), за исключением алопеции, вызванной предшествующей противораковой терапией.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными олапарибу или дурвалумабу по химическому или биологическому составу.
• ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяется как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg), и пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГВ или ВГС.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциальных фармакокинетических взаимодействий с исследуемыми препаратами. Тем не менее, пациенты с длительно существующим (> 5 лет) ВИЧ, получающие антиретровирусную терапию > 1 месяца (неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ и количество CD4 > 150 клеток/мкл), могут иметь право на участие, если PI определяет отсутствие ожидаемых клинически значимых лекарственных взаимодействий.
• История аллогенной трансплантации органов, трансплантации костного мозга или двойной трансплантации пуповинной крови (dUCBT).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, требующую приема лекарств ((за исключением хронической фибрилляции/трепетания предсердий с контролируемым сосудистым ритмом), или психическое заболевание/социальное заболевание. ситуации, которые могут ухудшить переносимость пациентом исследуемого лечения и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в исследовании.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата на основании решения основного исследователя.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб является ингибитором PARP с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дурвалумабом и олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемыми препаратами.