Olaparib (LYNPARZA) plus Durvalumab (IMFINZI) u EGFR-mutovaných adenokarcinomů, které se transformují na malobuněčný karcinom plic (SCLC) a jiné neuroendokrinní nádory

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Subjekty s počáteční diagnózou EGFR-mutovaného nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a histologicky nebo cytologicky potvrzenou transformací na malobuněčný nebo neuroendokrinní nádor po léčbě inhibitorem tyrozinkinázy EGFR.
• Subjekty by měly dostat chemoterapii na bázi platiny s nebo bez imunoterapie pro malobuněčnou/neuroendokrinní transformaci nebo takovou terapii odmítnout.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2.

• Přiměřená hematologická funkce během 28 dnů před zařazením, jak je definováno níže:

  • počet bílých krvinek (WBC) větší nebo roven 3 (SqrRoot) 10^9/l,
  • absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,0 (SqrRoot) 10^9/L,
  • počet krevních destiček větší nebo roven 75 (SqrRoot) 10^9/l a
  • Hgb větší nebo rovno 9 g/dl, pokud nedojde k transfuzi krve do 4 týdnů před zařazením, NEBO > 10 g/dl, pokud nedojde k transfuzi krve do 2 týdnů před zařazením.

• Přiměřená funkce jater během 28 dnů před zařazením do studie, jak je definováno:

  • hladina celkového bilirubinu nižší nebo rovna 1,5 (SqrRoot) ULN; u subjektů s dokumentovanou/podezřelou Gilbertovou chorobou, bilirubin nižší nebo rovný 3 (SqrRoot) ULN
  • hladina AST menší nebo rovna 2,5 (SqrRoot) ULN, (méně než nebo rovna 5X ULN, pokud jsou metastázy v játrech)
  • hladina ALT nižší nebo rovna 2,5 (SqrRoot) ULN (nižší než nebo rovna 5X ULN v případě jaterních metastáz).

• Přiměřená funkce ledvin během 28 dnů před zařazením, jak je definována:

  • Kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (eGFR lze také použít místo CrCl)

    ---< 1,5x instituce horní hranice normálního OR

  • větší nebo rovno 51 ml/min/1,73 m2 pro účastníka s hladinami kreatininu
  • větší nebo rovno 1,5 x institucionální ULN

Clearance kreatininu (CrCl) nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu.

• Účinky studijní léčby na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; tedy ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od okamžiku screeningu po celou dobu trvání protokolární léčby a po dobu nejméně tří měsíců po poslední dávce studijní lék(y). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od zařazení a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována jako: amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby; hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen mladších 50 let, radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem; chemoterapií indukovaná menopauza s více než ročním intervalem od poslední menstruace; chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie). Muži musí používat kondom od okamžiku screeningu po celou dobu trvání protokolární léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované léčby při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku.
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami budou vyřazeni ze studie v důsledku špatné prognózy. Mohou však být zařazeni pacienti, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz a jejichž onemocnění mozku je stabilní bez léčby steroidy po dobu 2 týdnů. Zobrazení k vyloučení mozkových metastáz není pro screening vyžadováno, ale mělo by být provedeno před zařazením do studie, pokud je to klinicky indikováno.
• Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotny jej podepsat

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Pacienti mohou být během screeningu za účelem stanovení způsobilosti v jiných klinických studiích nebo léčbě
• Systémová protinádorová léčba nebo velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před zařazením.
• Paliativní záření do 24 hodin před zařazením.
• Vysoká dávka konsolidačního ozáření hrudníku do 2 týdnů před zařazením.
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) do 28 dnů před zařazením. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4.

Poznámka: dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu základního onemocnění.

• Anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadujícího údržbu steroidy nebo historie primární imunodeficience.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před zařazením do studie, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. V případě krátkodobého užívání systémových kortikosteroidů (méně než 24 hodin během 28 dnů) v dávce vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu je požadovaná vymývací doba před zařazením do studie 7 dní.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií; nebo základní klinické rysy naznačující myelodysplastický syndrom nebo akutní myeloidní leukémii.
• Přetrvávající toxicity (vyšší nebo rovné 2. stupni CTCAE) s výjimkou alopecie způsobené předchozí léčbou rakoviny.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib nebo durvalumab.
• Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definováno protože přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) a pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HBV nebo HCV RNA.
• HIV pozitivní pacienti na antiretrovirové léčbě nejsou vhodní z důvodu potenciálních farmakokinetických interakcí se studovanými léky. Pacienti s dlouhotrvající (>5 let) HIV na antiretrovirové léčbě > 1 měsíc (nedetekovatelná virová nálož HIV a počet CD4 > 150 buněk/mikrolitr) však mohou být způsobilí, pokud PI nestanoví žádné očekávané klinicky významné lékové interakce.
• Anamnéza alogenní transplantace orgánů, transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo zdravotní stav včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie vyžadující léky (s výjimkou chronické fibrilace síní/flutter s kontrolovanou vaskulární frekvencí) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které mohou zhoršit pacientovu toleranci studijní léčby a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není pro studii nevhodný.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace na základě primárního rozhodnutí výzkumníka.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib je inhibitor PARP s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky durvalumabem a olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky.