Olaparib (LYNPARZA) Plus Durvalumab (IMFINZI) EGFR-mutált adenokarcinómákban, amelyek kissejtes tüdőrákká (SCLC) és más neuroendokrin daganatokká alakulnak

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• Azok az alanyok, akiknél EGFR-mutált nem kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) kezdetben diagnosztizáltak, és szövettanilag vagy citológiailag igazolt átalakulás kissejtes vagy neuroendokrin daganattá EGFR tirozin-kináz gátlóval végzett kezelést követően.
• Az alanyoknak platina alapú kemoterápiát kellett kapniuk immunterápiával vagy anélkül a kissejtes/neuroendokrin transzformáció miatt, vagy vissza kellett volna utasítaniuk az ilyen terápiát.
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint.
• Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2.

• Megfelelő hematológiai funkció a beiratkozást megelőző 28 napon belül, az alábbiak szerint:

  • fehérvérsejtszám (WBC) nagyobb vagy egyenlő, mint 3 (SqrRoot) 10^9/l,
  • abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1,0 (SqrRoot) 10^9/L,
  • a vérlemezkeszám legalább 75 (SqrRoot) 10^9/l, és
  • Hgb nagyobb vagy egyenlő, mint 9 g/dl, ha nem történt vérátömlesztés a beiratkozást megelőző 4 héten belül VAGY >10 g/dL, ha nem történt vérátömlesztés a beiratkozást megelőző 2 héten belül.

• Megfelelő májműködés a beiratkozást megelőző 28 napon belül, az alábbiak szerint:

  • a teljes bilirubin szintje kisebb vagy egyenlő, mint 1,5 (SqrRoot) ULN; dokumentált/gyanús Gilbert-kórban szenvedő alanyok esetében a bilirubin értéke legfeljebb 3 (SqrRoot) ULN
  • az AST-szint kisebb vagy egyenlő, mint 2,5 (SqrRoot) ULN (májáttét esetén az ULN 5-szöröse vagy egyenlő)
  • az ALT-szint kisebb vagy egyenlő, mint 2,5 (SqrRoot) ULN (májáttét esetén kisebb vagy egyenlő, mint 5X ULN).

• Megfelelő veseműködés a felvételt megelőző 28 napon belül, az alábbiak szerint:

  • Kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) (a CrCl helyett az eGFR is használható)

    ---< 1,5x intézmény felső határa a normál VAGY

  • nagyobb vagy egyenlő, mint 51 ml/perc/1,73 m2 a kreatininszinttel rendelkező résztvevők számára
  • nagyobb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 1,5-szerese

A kreatinin clearance-t (CrCl) vagy az eGFR-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.

• A vizsgálati kezelésnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; így a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a szűréstől kezdve a protokollos kezelés teljes időtartama alatt, és legalább három hónapig az utolsó adag beadását követően. vizsgálati gyógyszer(ek). Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Posztmenopauzás vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a felvételt követő 28 napon belül, és az első napon a kezelés előtt megerősítve. A posztmenopauzás a következőképpen definiálható: amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően; luteinizáló hormon (LH) és follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél, sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval több mint 1 éve; kemoterápia által kiváltott menopauza, amely több mint egy év telt el az utolsó menstruáció óta; műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás). A férfi betegeknek a szűréstől kezdődően óvszert kell használniuk a protokollos kezelés teljes időtartama alatt, és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korban vannak.
• A tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket a rossz prognózis miatt kizárják a vizsgálatból. Mindazonáltal olyan betegek is besorolhatók, akiknek agyi metasztázisukat kezelték, és akiknek agyi betegsége 2 hétig stabil szteroidterápia nélkül. Az agyi metasztázisok kizárására szolgáló képalkotás nem szükséges a szűréshez, de klinikailag indokolt esetben a vizsgálatba való felvétel előtt el kell végezni.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük az írásos, tájékozott beleegyező dokumentum megértésére és aláírására

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak. A betegek más klinikai vizsgálatokon vagy kezeléseken vehetnek részt a szűrés során a jogosultság megállapítása érdekében
• Szisztémás rákellenes kezelés vagy nagyobb műtét a beiratkozást megelőző 2 héten belül.
• Palliatív sugárzás a beiratkozást megelőző 24 órán belül.
• Nagy dózisú konszolidatív mellkasi besugárzás a beiratkozást megelőző 2 héten belül.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a felvételt megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• Betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely mérsékelten és erősen gátló vagy induktor a CYP3A4-nek.

Megjegyzés: a dihidropiridin-kalcium-csatorna blokkolók megengedettek az alapbetegség kezelésére.

• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, amely szteroid fenntartást igényel, vagy az anamnézisben szereplő elsődleges immunhiány.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a beiratkozást megelőző 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat fiziológiás dózisban, amely nem haladhatja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. A szisztémás kortikoszteroidok rövid távú alkalmazása esetén (28 napon belül kevesebb, mint 24 óra), több mint 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot, a felvétel előtti szükséges kiürülési időszak 7 nap.
• myelodysplasiás szindrómában/akut mieloid leukémiában szenvedő betegek; vagy myelodysplasiás szindrómára vagy akut mielogén leukémiára utaló kiindulási klinikai tünetek.
• Perzisztens toxicitás (nagyobb vagy egyenlő, mint a CTCAE 2. fokozata), kivéve az alopecia, amelyet korábbi rákterápia okozott.
• Az olaparib vagy durvalumab hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiás leleteket, valamint a tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C. Múltbeli vagy megszűnt HBV fertőzésben szenvedő betegek (meghatározott mivel a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiánya, valamint a hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HBV-re vagy a HCV RNS-re.
• Az antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a vizsgálati gyógyszerekkel való lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások miatt. Azonban a hosszan tartó (>5 év) HIV-fertőzésben szenvedő betegek, akik több mint 1 hónapig antiretrovirális kezelésben részesülnek (nem kimutatható HIV-vírusterhelés és CD4-szám > 150 sejt/mikroliter), alkalmasak lehetnek, ha a PI nem állapít meg várhatóan klinikailag jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást.
• Allogén szervátültetés, csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT) anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség vagy egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a gyógyszereket igénylő szívritmuszavart ((kivéve a krónikus pitvarfibrillációt/pitvarlebegést szabályozott érfrekvenciával) vagy pszichiátriai/szociális betegséget olyan helyzetek, amelyek ronthatják a beteg vizsgálati kezelésekkel szembeni toleranciáját, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a pácienst a vizsgálatra.
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális rendellenességben szenvedő betegek, akik az elsődleges vizsgáló döntése alapján valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib PARP-gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya durvalumabbal és olaparibbal történő kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát vizsgálati gyógyszerekkel kezelik.