Olaparib (LYNPARZA) plus durwalumab (IMFINZI) w leczeniu gruczolakoraków z mutacją EGFR, które przekształcają się w drobnokomórkowego raka płuc (SCLC) i inne guzy neuroendokrynne

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Osoby ze wstępną diagnozą niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z mutacją EGFR i potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie transformacją w guz drobnokomórkowy lub guz neuroendokrynny po leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR.
• Pacjenci powinni otrzymać chemioterapię opartą na platynie z immunoterapią lub bez immunoterapii w celu transformacji drobnokomórkowej/neuroendokrynnej lub odmówić takiej terapii.
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.
• Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2.

• Odpowiednia funkcja hematologiczna w ciągu 28 dni przed włączeniem, jak zdefiniowano poniżej:

  • liczba białych krwinek (WBC) większa lub równa 3 (SqrRoot) 10^9/L,
  • bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1,0 (SqrRoot) 10^9/L,
  • liczba płytek krwi większa lub równa 75 (SqrRoot) 10^9/L oraz
  • Hgb większe lub równe 9 g/dl, jeśli nie wykonano transfuzji krwi w ciągu 4 tygodni przed włączeniem LUB >10 g/dl, jeśli nie wykonano transfuzji krwi w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.

• Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 28 dni przed włączeniem, zgodnie z definicją:

  • całkowity poziom bilirubiny mniejszy lub równy 1,5 (SqrRoot) ULN; dla pacjentów z udokumentowaną/podejrzewaną chorobą Gilberta, bilirubina mniejsza lub równa 3 (SqrRoot) ULN
  • poziom AST mniejszy lub równy 2,5 (SqrRoot) GGN (mniejszy lub równy 5X GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
  • poziom AlAT mniejszy lub równy 2,5 (SqrRoot) GGN (mniejszy lub równy 5X GGN w przypadku przerzutów do wątroby).

• Odpowiednia czynność nerek w ciągu 28 dni przed włączeniem, zgodnie z definicją:

  • Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (eGFR można również zastosować zamiast CrCl)

    ---< 1,5x górna granica normy dla instytucji OR

  • większa lub równa 51 ml/min/1,73 m2 dla uczestnika z poziomem kreatyniny
  • większa lub równa 1,5-krotności instytucjonalnej GGN

Klirens kreatyniny (CrCl) lub eGFR należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

• Wpływ badanego leku na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; w związku z tym kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) od momentu badania przesiewowego przez cały okres leczenia protokołem i przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badany lek(i). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od włączenia i potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako: brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej; stężenia hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia, popromiennym wycięciu jajników z ostatnią miesiączką >1 rok temu; menopauza wywołana chemioterapią z ponad roczną przerwą od ostatniej miesiączki; sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę od czasu badania przesiewowego przez cały czas trwania protokołu leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni z badania z powodu złego rokowania. Jednak pacjenci, którzy byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu i których choroba mózgu jest stabilna bez leczenia sterydami przez 2 tygodnie, mogą zostać włączeni do badania. Obrazowanie w celu wykluczenia przerzutów do mózgu nie jest wymagane do badań przesiewowych, ale należy je wykonać przed włączeniem do badania, jeśli istnieją wskazania kliniczne.
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane. Pacjenci mogą brać udział w innych badaniach klinicznych lub leczeniu podczas badania przesiewowego w celu określenia kwalifikowalności
• Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe lub poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.
• Promieniowanie paliatywne w ciągu 24 godzin przed rejestracją.
• Konsolidacyjne napromieniowanie klatki piersiowej dużą dawką w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed włączeniem. Uwaga: dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.

Uwaga: blokery kanału wapniowego dihydropirydyny są dozwolone w leczeniu choroby podstawowej.

• Historia choroby autoimmunologicznej wymagającej utrzymania sterydów lub historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed włączeniem, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, które nie mogą przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. W przypadku krótkotrwałego stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (mniej niż 24 godziny w ciągu 28 dni) w dawce większej niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu wymagany okres wypłukiwania przed włączeniem do badania wynosi 7 dni.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową; lub wyjściowe cechy kliniczne sugerujące zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową.
• Utrzymująca się toksyczność (większa lub równa CTCAE stopnia 2) z wyjątkiem łysienia, spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak olaparyb lub durwalumab.
• spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (określona jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) oraz pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność HBV lub HCV RNA.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z badanymi lekami. Jednak pacjenci z długotrwałym (>5 lat) zakażeniem HIV, leczeni antyretrowirusowo przez ponad 1 miesiąc (niewykrywalne miano wirusa HIV i liczba CD4 > 150 komórek/mikrolitrów) mogą kwalifikować się do badania, jeśli PI nie wykaże przewidywanych klinicznie istotnych interakcji lek-lek.
• Historia przeszczepu allogenicznego narządu, przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej (dUCBT).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub stan medyczny, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca wymagająca leczenia (z wyjątkiem przewlekłego migotania/trzepotania przedsionków z kontrolowaną częstością naczyniową) lub choroba psychiczna/społeczna sytuacjach, które mogą osłabić tolerancję pacjenta na badane leczenie i, w ocenie badacza, sprawią, że pacjent nie będzie się nadawał do badania.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku, na podstawie decyzji głównego badacza.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb jest inhibitorem PARP o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki durwalumabem i olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami.