Olaparib (LYNPARZA) più Durvalumab (IMFINZI) negli adenocarcinomi con mutazione dell'EGFR che si trasformano in carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e altri tumori neuroendocrini

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Soggetti con diagnosi iniziale di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione dell'EGFR e trasformazione confermata istologicamente o citologicamente a tumore a piccole cellule o neuroendocrino in seguito al trattamento con l'inibitore della tirosin-chinasi dell'EGFR.
• I soggetti dovrebbero aver ricevuto chemioterapia a base di platino con o senza immunoterapia per la trasformazione delle piccole cellule/neuroendocrine o aver rifiutato tale terapia.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• Performance status ECOG minore o uguale a 2.

• Adeguata funzionalità ematologica entro 28 giorni prima dell'arruolamento come definito di seguito:

  • conta dei globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 3 (SqrRoot) 10^9/L,
  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,0 (SqrRoot) 10^9/L,
  • conta piastrinica maggiore o uguale a 75 (SqrRoot) 10^9/L, e
  • Hgb maggiore o uguale a 9 g/dL se nessuna trasfusione di sangue entro 4 settimane prima dell'arruolamento O> 10 g/dL se nessuna trasfusione di sangue entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

• Adeguata funzionalità epatica entro 28 giorni prima dell'arruolamento come definita da:

  • un livello di bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 (SqrRoot) ULN; per i soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina inferiore o uguale a 3 (SqrRoot) ULN
  • un livello di AST inferiore o uguale a 2,5 (SqrRoot) ULN, (inferiore o uguale a 5X ULN se metastasi epatiche)
  • un livello di ALT inferiore o uguale a 2,5 (SqrRoot) ULN, (inferiore o uguale a 5X ULN in caso di metastasi epatiche).

• Funzionalità renale adeguata entro 28 giorni prima dell'arruolamento come definita da:

  • Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (eGFR può essere utilizzato anche al posto di CrCl)

    ---< 1,5 volte il limite superiore dell'istituto rispetto alla sala operatoria normale

  • maggiore o uguale a 51 ml/min/1,73 m2 per partecipante con livelli di creatinina
  • maggiore o uguale a 1,5 X ULN istituzionale

La clearance della creatinina (CrCl) o eGFR deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• Gli effetti del trattamento in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) dal momento dello screening per tutta la durata del protocollo di trattamento e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose del farmaco/i in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dall'arruolamento e confermato prima del trattamento il giorno 1. La postmenopausa è definita come: amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni, ovariectomia indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa; menopausa indotta da chemioterapia con più di un anno di intervallo dall'ultima mestruazione; sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un preservativo dal momento dello screening per tutta la durata totale del protocollo trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile.
• I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche saranno esclusi dalla sperimentazione secondaria a prognosi infausta. Tuttavia, possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto un trattamento per le loro metastasi cerebrali e la cui malattia cerebrale è stabile senza terapia steroidea per 2 settimane. L'imaging per escludere le metastasi cerebrali non è richiesto per lo screening, ma deve essere eseguito prima dell'arruolamento nello studio se clinicamente indicato.
• I soggetti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. I pazienti possono essere sottoposti ad altri studi clinici o trattamenti durante lo screening per determinare l'idoneità
• Trattamento sistemico antitumorale o intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Radiazioni palliative entro 24 ore prima dell'arruolamento.
• Radiazione toracica di consolidamento ad alto dosaggio entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori moderati e forti del CYP3A4.

Nota: i calcio-antagonisti diidropiridinici sono consentiti per la gestione della malattia sottostante.

• Storia di malattia autoimmune che richieda mantenimento con steroidi o storia di immunodeficienza primaria.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg / die di prednisone o un corticosteroide equivalente. In caso di uso a breve termine di corticosteroidi sistemici (meno di 24 ore entro 28 giorni) superiore a 10 mg/die di prednisone o di un corticosteroide equivalente, il periodo di sospensione richiesto prima dell'arruolamento è di 7 giorni.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta; o caratteristiche cliniche basali suggestive di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.
• Tossicità persistenti (maggiori o uguali al grado 2 CTCAE) ad eccezione dell'alopecia, causate da precedente terapia antitumorale.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib o durvalumab.
• ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e reperti radiografici e test per la tubercolosi), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C. Pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come la presenza dell'anticorpo core dell'epatite B [anti-HBc] e l'assenza di HBsAg) e i pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per HBV o HCV RNA..
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale non sono ammissibili a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche con i farmaci in studio. Tuttavia, i pazienti con HIV di lunga data (> 5 anni) in terapia antiretrovirale > 1 mese (carica virale HIV non rilevabile e conta dei CD4 > 150 cellule/microlitri) possono essere ammissibili se il PI non determina interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.
• Storia di trapianto di organi allogenici, trapianto di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Malattie o condizioni mediche intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca che richiede farmaci ((eccetto fibrillazione/flutter atriale cronico con frequenza vascolare controllata), o malattia psichiatrica/sociale situazioni che potrebbero compromettere la tolleranza del paziente ai trattamenti dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto allo studio.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio sulla base della decisione del ricercatore primario.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib è un agente inibitore di PARP con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con durvalumab e olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci oggetto dello studio.