口服 ONC206 在复发和罕见的原发性中枢神经系统肿瘤中的 I 期研究

这是 ONC206 在复发性原发性中枢神经系统肿瘤患者中进行的一项 I 期、开放标签、剂量递增和探索性研究。 所有患者都将被告知研究和潜在风险，并需要在接受研究相关程序之前提供书面知情同意书。

总共有 11 个剂量水平。 剂量水平 1 至 5 的剂量递增根据标准 3+3 设计使用 28 天 DLT 窗口进行。 参加该研究的第一批 3 名患者接受了剂量水平 1，随后按照修改后的斐波那契数列递增。 预计将招募约 46 名患者以确定 ONC206 的 MTD。

对于剂量水平 1 至 5，当 3 名可评估患者完成 1 个周期（28 天）的治疗后进行安全性评估。 方案修正案 6 后，所有可用的 PK 数据也将被考虑用于剂量递增决策。 剂量水平可以根据 PK 数据的审查进行调整，但不会超过表 6 中描述的最大剂量水平。 此外，可以根据新出现的 PK 数据和浓度预测来添加和/或删除剂量频率（例如，每天一次或每天 3 次）。

在提高/改变剂量水平之前，必须完成队列总结并提交给申办者医疗监测员，以供审查和批准。 随后患者的剂量递增将按如下方式进行：

• 如果某个剂量水平没有报告 DLT，则该剂量水平将被认为是安全的，并且患者将在下一个剂量水平入组。 从第一次方案特定干预开始，直到最后一次研究药物给药后 30 天，将继续评估毒性信息。
• 如果 1 人队列中的 1 名患者经历了 DLT，则剂量水平将扩大以获得另外 2 名可评估的患者。
• 如果某个剂量水平的队列中有 1 名患者经历了 DLT，则剂量水平将扩大以获得另外 3 名可评估的患者。
• 如果某个剂量水平的队列中 3 名患者中有 2 名经历了 DLT，则该剂量水平将被视为不安全，不会发生进一步的剂量递增，并且将超过 MTD*。
• 如果扩大的可评估患者队列中有 1 名患者经历了 DLT，则 3 名患者的队列将被纳入下一个更高剂量水平。

• 如果扩大的可评估患者队列中有 2 名或更多患者经历 DLT，则该剂量水平将不被认为是安全的，不会发生进一步的剂量升级，并且将超过 MTD*。 ≤1 名患者经历过 DLT 的先前剂量水平将被宣布为 MTD。

  • 当超过 MTD 时：

如果在下一个较低剂量水平（可能的 MTD 水平）中接受治疗的患者少于 6 名，则将有更多患者进入该剂量水平，直到有 6 名患者接受治疗。 如果这 6 名患者中≤1 人遇到 DLT，则该剂量水平将被宣布为 MTD。 如果 6 名患者中有 2 名或以上遇到 DLT，则已超过 MTD。

鉴于 ONC201 的经验，通过计划的剂量递增队列可能无法达到 MTD。 如果剂量递增队列中已达到治疗目标浓度，并且未发现 DLT，则研究者和申办者将评估安全性和 PK 数据的分析。 然后可以在更高的间歇给药方案中考虑进一步的剂量水平，并将在实施前通过机构审查委员会 (IRB) 的审查通过方案修正案添加。

将使用不良事件通用术语标准 24.0 版 (CTCAE 24.0) 对毒性进行分级。 如果 CTCAE 24.0 不适用于不良事件，则会将其分级为轻度、中度或重度。

DLT 将在每个队列的第一个疗程（28 天）期间进行评估，是指使用 NCI CTCAE 5.0 版满足以下标准之一的研究药物相关或可能相关事件：

• 3 级或以上非血液学毒性。
• 4级血液学毒性（ANC<0.5×109/L，血小板计数<25×109/L）。 淋巴细胞减少症不被视为 DLT。 经确认的 DLT 需要间隔 48 小时进行 2 次连续测量。
• 3 级中性粒细胞减少症 (ANC <1.0 × 109/L) 伴高烧 (>101°F)。 确认的 DLT 需要 2 次连续测量。
• 3 级血小板减少症并伴有临床显着出血。
• 由于第 1 周期持续存在研究药物相关毒性或在第 2 周期第 1 天新遇到研究药物相关毒性，无法在 14 天内接受预定的第 2 周期第 1 天剂量的研究药物。

将通过评估体检（包括身高（仅在筛查时）和体重、KPS、生命体征、心电图、实验室评估（包括血液学、化学和凝血）以及每次就诊时收集 AE）来监测安全性和耐受性。