Étude de phase I sur ONC206 par voie orale dans les néoplasmes primaires récurrents et rares du système nerveux central

Il s'agit d'une étude de phase I, ouverte, à dose augmentée et exploratoire de l'ONC206 chez des patients atteints de néoplasmes primaires récurrents du SNC. Tous les patients seront informés de l'étude et des risques potentiels et devront fournir un consentement éclairé écrit avant de se soumettre à des procédures liées à l'étude.

Il y aura un total de 11 niveaux de dose. L'augmentation de la dose pour les niveaux de dose 1 à 5 s'est déroulée selon la conception standard 3+3 en utilisant une fenêtre DLT de 28 jours. La première cohorte de 3 patients inscrits dans l'étude a reçu le niveau de dose 1 suivi d'incréments selon la séquence de Fibonacci modifiée. Il est prévu qu'environ 46 patients seront recrutés afin de déterminer la MTD d'ONC206.

Pour les niveaux de dose 1 à 5, une évaluation de l'innocuité a été réalisée lorsque 3 patients évaluables ont terminé 1 cycle (28 jours) de traitement. Après l'amendement 6 du protocole, toutes les données pharmacocinétiques disponibles seront également prises en compte pour les décisions d'augmentation de dose. Les niveaux de dose peuvent être ajustés en fonction de l'examen des données pharmacocinétiques, mais ne dépasseront pas les niveaux de dose maximum décrits dans le tableau 6. De plus, les fréquences de dose (par exemple, une fois par jour ou 3 fois par jour) peuvent être ajoutées et/ou supprimées en fonction des nouvelles données pharmacocinétiques et des projections de concentrations.

Avant d'augmenter/modifier les niveaux de dose, un résumé de la cohorte doit être complété et soumis au moniteur médical du promoteur, pour examen et approbation. L'augmentation de la dose pour les patients suivants se déroulera comme suit :

• Si aucun DLT n'est signalé à un niveau de dose, ce niveau de dose sera considéré comme sûr et le ou les patients seront inscrits au niveau de dose suivant. Les informations sur la toxicité continueront d'être évaluées à partir du moment de la première intervention spécifique au protocole, jusqu'à 30 jours à compter de la dernière dose du médicament à l'étude.
• Si 1 patient dans une cohorte de 1 subit un DLT, le niveau de dose sera augmenté pour obtenir 2 patients évaluables supplémentaires.
• Si 1 patient d'une cohorte à un niveau de dose subit un DLT, le niveau de dose sera augmenté pour obtenir 3 patients évaluables supplémentaires.
• Si 2 patients sur 3 d'une cohorte à un niveau de dose présentent un DLT, ce niveau de dose ne sera pas considéré comme sûr, aucune autre augmentation de dose n'aura lieu et la DMT aura été dépassée*.
• Si 1 patient présente un DLT parmi la cohorte élargie de patients évaluables, une cohorte de 3 patients sera inscrit au niveau de dose immédiatement supérieur.

• Si 2 patients ou plus présentent un DLT parmi la cohorte élargie de patients évaluables, ce niveau de dose ne sera pas considéré comme sûr, aucune autre augmentation de dose n'aura lieu et la DMT aura été dépassée*. Le niveau de dose précédent auquel ≤ 1 patient a présenté un DLT sera déclaré MTD.

  • Lorsque la MTD est dépassée :

Si moins de 6 patients ont été traités au niveau de dose immédiatement inférieur (le niveau MTD possible), des patients supplémentaires seront inscrits dans ce niveau de dose jusqu'à ce que 6 patients soient traités. Si ≤ 1 de ces 6 patients ont rencontré du DLT, alors ce niveau de dose sera déclaré comme étant la MTD. Si 2 patients ou plus sur 6 rencontrent du DLT, alors la MTD a été dépassée.

Compte tenu de l’expérience avec ONC201, il est possible qu’une DMT ne soit pas atteinte grâce aux cohortes d’augmentation de dose prévues. Si les concentrations cibles thérapeutiques ont été atteintes dans les cohortes à dose croissante et qu'aucun DLT n'a été identifié, alors l'analyse de l'innocuité et des données pharmacocinétiques sera évaluée par les enquêteurs et le promoteur. D'autres niveaux de dose peuvent ensuite être envisagés à des schémas de dosage intermittents plus élevés et seront ajoutés par modification du protocole avec examen par l'Institutional Review Board (IRB) avant la mise en œuvre.

Les toxicités seront classées à l'aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 24.0 (CTCAE 24.0). Si le CTCAE 24.0 ne s'applique pas à un événement indésirable, celui-ci sera classé comme léger, modéré ou grave.

Les DLT seront évalués au cours du premier cours de chaque cohorte (28 jours) et font référence à un événement lié ou éventuellement lié au médicament à l'étude qui répond à l'un des critères suivants à l'aide du NCI CTCAE version 5.0 :

• Toxicité non hématologique de grade 3 ou supérieur.
• Toxicité hématologique de grade 4 (ANC <0,5 × 109/L et numération plaquettaire <25 × 109/L). La lymphopénie n'est pas considérée comme un DLT. Un DLT confirmé nécessite 2 mesures consécutives séparées de 48 heures.
• Neutropénie de grade 3 (ANC <1,0 × 109/L) avec fièvre élevée (>101°F). Un DLT confirmé nécessite 2 mesures consécutives.
• Thrombocytopénie de grade 3 avec saignement cliniquement significatif.
• Incapacité de recevoir la dose prévue du cycle 2, jour 1 du médicament à l'étude dans les 14 jours en raison d'une toxicité liée au médicament à l'étude persistant à partir du cycle 1 ou d'une toxicité liée au médicament à l'étude nouvellement rencontrée le jour 1 du cycle 2.

La sécurité et la tolérabilité seront surveillées en évaluant les examens physiques, y compris la taille (lors du dépistage uniquement) et le poids, le KPS, les signes vitaux, l'ECG, les évaluations de laboratoire, y compris l'hématologie, la chimie et la coagulation, ainsi que la collecte des EI à chaque visite.