Fase I undersøgelse af oral ONC206 i tilbagevendende og sjældne primære centralnervesystem neoplasmer

Dette er en fase I, åben-label, dosis-eskalering og eksplorativ undersøgelse af ONC206 hos patienter med tilbagevendende, primære CNS-neoplasmer. Alle patienter vil blive informeret om undersøgelsen og potentielle risici og forpligtet til at give skriftligt informeret samtykke, før de gennemgår undersøgelsesrelaterede procedurer.

Der vil være i alt 11 dosisniveauer. Dosiseskalering for dosisniveau 1 til 5 foregik i henhold til standard 3+3-design ved brug af et 28-dages DLT-vindue. Den første kohorte på 3 patienter indskrevet i undersøgelsen modtog dosisniveau 1 efterfulgt af stigninger i henhold til den modificerede Fibonacci-sekvens. Det forventes, at ca. 46 patienter vil blive indskrevet for at bestemme MTD'en for ONC206.

For dosisniveau 1 til 5 blev der udført en sikkerhedsevaluering, når 3 evaluerbare patienter har gennemført 1 cyklus (28 dage) af behandlingen. Efter protokolændring 6 vil alle tilgængelige farmakokinetiske data også blive taget i betragtning til beslutninger om dosiseskalering. Dosisniveauer kan justeres baseret på gennemgang af farmakokinetiske data, men vil ikke overstige de maksimale dosisniveauer beskrevet i tabel 6. Derudover kan dosisfrekvenser (f.eks. én gang dagligt eller 3 gange dagligt) tilføjes og/eller fjernes baseret på nye farmakokinetiske data og koncentrationsfremskrivninger.

Forud for fremrykning/ændring af dosisniveauer skal et kohorteresumé udfyldes og indsendes til sponsorens Medical Monitor til gennemgang og godkendelse. Dosiseskalering for efterfølgende patienter vil forløbe som følger:

• Hvis der ikke rapporteres DLT på et dosisniveau, vil dette dosisniveau blive betragtet som sikkert, og patient(er) vil blive indskrevet på det næste dosisniveau. Toksicitetsoplysninger vil fortsat blive evalueret fra tidspunktet for den første protokolspecifikke intervention, indtil 30 dage fra den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Hvis 1 patient i en kohorte på 1 oplever en DLT, vil dosisniveauet blive udvidet for at opnå yderligere 2 evaluerbare patienter.
• Hvis 1 patient i en kohorte på et dosisniveau oplever en DLT, vil dosisniveauet blive udvidet til at opnå yderligere 3 evaluerbare patienter.
• Hvis 2 ud af 3 patienter i en kohorte på et dosisniveau oplever en DLT, vil dette dosisniveau ikke blive betragtet som sikkert, ingen yderligere dosiseskalering vil finde sted, og MTD vil være overskredet*.
• Hvis 1 patient oplever en DLT blandt den udvidede kohorte af evaluerbare patienter, vil en kohorte på 3 patienter blive indskrevet i det næste højere dosisniveau.

• Hvis 2 eller flere patienter oplever en DLT blandt den udvidede kohorte af evaluerbare patienter, vil dette dosisniveau ikke blive betragtet som sikkert, ingen yderligere dosiseskalering vil finde sted, og MTD vil være overskredet*. Det tidligere dosisniveau, hvor ≤1 patienter oplevede en DLT, vil blive erklæret MTD.

  • Når MTD er overskredet:

Hvis mindre end 6 patienter er blevet behandlet i det næste lavere dosisniveau (det mulige MTD-niveau), vil yderligere patienter blive indtastet i dette dosisniveau, indtil der er 6 patienter behandlet. Hvis ≤1 af disse 6 patienter stødte på DLT, vil dette dosisniveau blive erklæret for at være MTD. Hvis 2 eller flere af de 6 patienter støder på DLT, er MTD blevet overskredet.

I betragtning af erfaringerne med ONC201 er det muligt, at en MTD muligvis ikke nås gennem de planlagte dosiseskaleringskohorter. Hvis de terapeutiske målkoncentrationer er blevet opnået i dosiseskaleringskohorterne, og ingen DLT er blevet identificeret, vil analyse af sikkerheds- og PK-data blive evalueret af efterforskerne og sponsoren. Yderligere dosisniveauer kan derefter overvejes ved højere intermitterende doseringsskemaer og vil blive tilføjet ved protokolændring med gennemgang af Institutional Review Board (IRB) før implementering.

Toksiciteter vil blive klassificeret ved hjælp af Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 24.0 (CTCAE 24.0). Hvis CTCAE 24.0 ikke gælder for en uønsket hændelse, vil den blive klassificeret som mild, moderat eller svær.

DLT'er vil blive vurderet i løbet af det første forløb i hver kohorte (28 dage) og refererer til en undersøgelseslægemiddelrelateret eller muligvis relateret hændelse, der opfylder 1 af følgende kriterier ved brug af NCI CTCAE version 5.0:

• Grad 3 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet.
• Grad 4 hæmatologisk toksicitet (ANC <0,5 × 109/L og blodpladetal <25 × 109/L). Lymfopeni betragtes ikke som en DLT. En bekræftet DLT kræver 2 på hinanden følgende målinger adskilt af 48 timer.
• Grad 3 neutropeni (ANC <1,0 × 109/L) med forhøjet feber (>101°F). En bekræftet DLT kræver 2 på hinanden følgende målinger.
• Grad 3 trombocytopeni med klinisk signifikant blødning.
• Manglende evne til at modtage den planlagte cyklus 2, dag 1-dosis af undersøgelseslægemidlet inden for 14 dage på grund af undersøgelseslægemiddelrelateret toksicitet, der fortsætter fra cyklus 1, eller undersøgelseslægemiddelrelateret toksicitet, der for nylig er stødt på på dag 1 i cyklus 2.

Sikkerhed og tolerabilitet vil blive overvåget ved at vurdere fysiske undersøgelser, herunder højde (kun ved screening) og vægt, KPS, vitale tegn, EKG, laboratorievurderinger inklusive hæmatologi, kemi og koagulation, samt indsamling af AE'erne ved hvert besøg.