Studio di fase I dell'ONC206 orale nelle neoplasie primarie del sistema nervoso centrale ricorrenti e rare

Questo è uno studio esplorativo di Fase I, in aperto, con incremento della dose e con ONC206 in pazienti con neoplasie primarie ricorrenti del sistema nervoso centrale. Tutti i pazienti saranno informati sullo studio e sui potenziali rischi e saranno tenuti a fornire il consenso informato scritto prima di sottoporsi alle procedure correlate allo studio.

Ci saranno un totale di 11 livelli di dose. L’aumento della dose per i livelli di dose da 1 a 5 è avvenuto secondo il disegno standard 3+3 utilizzando una finestra DLT di 28 giorni. La prima coorte di 3 pazienti arruolati nello studio ha ricevuto il livello di dose 1 seguito da incrementi secondo la sequenza di Fibonacci modificata. Si prevede che verranno arruolati circa 46 pazienti per determinare la MTD di ONC206.

Per i livelli di dose da 1 a 5, è stata condotta una valutazione della sicurezza quando 3 pazienti valutabili hanno completato 1 ciclo (28 giorni) di terapia. Dopo l'emendamento 6 del protocollo, tutti i dati farmacocinetici disponibili saranno presi in considerazione anche per le decisioni sull'aumento della dose. I livelli di dose possono essere aggiustati in base alla revisione dei dati farmacocinetici ma non supereranno i livelli di dose massima descritti nella Tabella 6. Inoltre, le frequenze di dosaggio (ad esempio, una volta al giorno o 3 volte al giorno) possono essere aggiunte e/o rimosse in base ai dati farmacocinetici emergenti e alle proiezioni di concentrazione.

Prima di aumentare/modificare i livelli di dose, è necessario completare un riepilogo della coorte e inviarlo al Medical Monitor dello sponsor, per la revisione e l'approvazione. L’incremento della dose per i pazienti successivi procederà come segue:

• Se non viene segnalata alcuna DLT a un livello di dose, quel livello di dose sarà considerato sicuro e i pazienti verranno arruolati al livello di dose successivo. Le informazioni sulla tossicità continueranno a essere valutate dal momento del primo intervento specifico del protocollo, fino a 30 giorni dall'ultima dose del farmaco in studio.
• Se 1 paziente in una coorte di 1 sperimenta una DLT, il livello di dose verrà ampliato per ottenere altri 2 pazienti valutabili.
• Se 1 paziente in una coorte a un livello di dose sperimenta una DLT, il livello di dose verrà ampliato per ottenere altri 3 pazienti valutabili.
• Se 2 pazienti su 3 in una coorte a un livello di dose sperimentano una DLT, quel livello di dose non sarà considerato sicuro, non avrà luogo alcun ulteriore aumento della dose e la MTD sarà stata superata*.
• Se 1 paziente presenta una DLT nella coorte ampliata di pazienti valutabili, una coorte di 3 pazienti verrà arruolata nel livello di dose successivo più elevato.

• Se 2 o più pazienti sperimentano una DLT nella coorte ampliata di pazienti valutabili, quel livello di dose non sarà considerato sicuro, non avrà luogo alcun ulteriore aumento della dose e la MTD sarà stata superata*. Il livello di dose precedente al quale ≤1 paziente ha manifestato una DLT sarà dichiarato MTD.

  • Quando la MTD è stata superata:

Se meno di 6 pazienti sono stati trattati nel livello di dose successivo più basso (il possibile livello MTD), ulteriori pazienti verranno inseriti in questo livello di dose fino a quando non saranno trattati 6 pazienti. Se ≤ 1 di questi 6 pazienti ha riscontrato DLT, allora questo livello di dose sarà dichiarato MTD. Se 2 o più pazienti su 6 presentano DLT, la MTD è stata superata.

Considerata l’esperienza con ONC201, è possibile che la MTD non venga raggiunta attraverso le coorti di aumento della dose pianificate. Se le concentrazioni target terapeutiche sono state raggiunte nelle coorti di aumento della dose e non è stata identificata alcuna DLT, l'analisi dei dati di sicurezza e farmacocinetica verrà valutata dagli sperimentatori e dallo sponsor. Ulteriori livelli di dose possono quindi essere presi in considerazione con schemi di dosaggio intermittente più elevati e saranno aggiunti mediante modifica del protocollo con revisione da parte dell'IRB (Institutional Review Board) prima dell'implementazione.

Le tossicità verranno classificate utilizzando i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi versione 24.0 (CTCAE 24.0). Se il CTCAE 24.0 non si applica a un evento avverso, questo verrà classificato come lieve, moderato o grave.

I DLT saranno valutati durante il primo ciclo di ciascuna coorte (28 giorni) e si riferiranno a un evento correlato al farmaco in studio o possibilmente correlato che soddisfa 1 dei seguenti criteri utilizzando la versione 5.0 dell'NCI CTCAE:

• Tossicità non ematologica di grado 3 o superiore.
• Tossicità ematologica di grado 4 (ANC <0,5 × 109/L e conta piastrinica <25 × 109/L). La linfopenia non è considerata una DLT. Una DLT confermata richiede 2 misurazioni consecutive separate da 48 ore.
• Neutropenia di grado 3 (ANC <1,0 × 109/L) con febbre elevata (>101°F). Una DLT confermata richiede 2 misurazioni consecutive.
• Trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento clinicamente significativo.
• Impossibilità di ricevere la dose programmata del farmaco in studio per il Ciclo 2, Giorno 1, entro 14 giorni a causa della tossicità correlata al farmaco in studio persistente dal Ciclo 1 o della tossicità correlata al farmaco in studio riscontrata di recente al Giorno 1 del Ciclo 2.

La sicurezza e la tollerabilità saranno monitorate valutando esami fisici tra cui altezza (solo allo screening) e peso, KPS, segni vitali, ECG, valutazioni di laboratorio tra cui ematologia, chimica e coagulazione, nonché raccolta degli eventi avversi ad ogni visita.