Fase I-studie av oral ONC206 i tilbakevendende og sjeldne primære sentralnervesystem-neoplasmer

Dette er en fase I, åpen, doseeskalerende og eksplorativ studie av ONC206 hos pasienter med tilbakevendende, primære CNS-neoplasmer. Alle pasienter vil bli informert om studien og potensielle risikoer og pålagt å gi skriftlig informert samtykke før de gjennomgår studierelaterte prosedyrer.

Det vil være totalt 11 dosenivåer. Doseeskalering for dosenivå 1 til 5 fortsatte i henhold til standard 3+3-design ved bruk av et 28-dagers DLT-vindu. Den første kohorten på 3 pasienter som ble registrert i studien fikk dosenivå 1 etterfulgt av økninger i henhold til den modifiserte Fibonacci-sekvensen. Det er forventet at omtrent 46 pasienter vil bli registrert for å bestemme MTDen til ONC206.

For dosenivåer 1 til 5 ble det utført en sikkerhetsevaluering når 3 evaluerbare pasienter har fullført 1 syklus (28 dager) med behandling. Etter protokollendringer 6 vil alle tilgjengelige farmakokinetiske data også bli vurdert for doseeskaleringsbeslutninger. Dosenivåer kan justeres basert på gjennomgang av farmakokinetiske data, men vil ikke overskride maksimale dosenivåer beskrevet i tabell 6. I tillegg kan dosefrekvenser (f.eks. én gang daglig eller 3 ganger daglig) legges til og/eller fjernes basert på nye farmakokinetiske data og konsentrasjonsprognoser.

Før du øker/endre dosenivåer, må et kohortsammendrag fylles ut og sendes til sponsor Medical Monitor, for gjennomgang og godkjenning. Doseskalering for påfølgende pasienter vil fortsette som følger:

• Hvis ingen DLT er rapportert på et dosenivå, vil dette dosenivået anses som trygt, og pasient(er) vil bli registrert ved neste dosenivå. Toksisitetsinformasjon vil fortsette å bli evaluert fra tidspunktet for den første protokollspesifikke intervensjonen, til 30 dager fra siste dose av studiemedikamentet.
• Hvis 1 pasient i en kohort på 1 opplever en DLT, vil dosenivået utvides for å oppnå ytterligere 2 evaluerbare pasienter.
• Hvis 1 pasient i en kohort på et dosenivå opplever en DLT, vil dosenivået utvides for å oppnå ytterligere 3 evaluerbare pasienter.
• Hvis 2 av 3 pasienter i en kohort på et dosenivå opplever en DLT, vil dette dosenivået ikke anses som trygt, ingen ytterligere doseeskalering vil finne sted, og MTD vil ha blitt overskredet*.
• Hvis 1 pasient opplever en DLT blant den utvidede kohorten av evaluerbare pasienter, vil en kohort på 3 pasienter bli registrert i neste høyere dosenivå.

• Hvis 2 eller flere pasienter opplever en DLT blant den utvidede kohorten av evaluerbare pasienter, vil dette dosenivået ikke anses som trygt, ingen ytterligere doseeskalering vil finne sted, og MTD vil ha blitt overskredet*. Det forrige dosenivået der ≤1 pasienter opplevde en DLT vil bli erklært som MTD.

  • Når MTD er overskredet:

Dersom mindre enn 6 pasienter har blitt behandlet i neste lavere dosenivå (det mulige MTD-nivået), vil ytterligere pasienter legges inn i dette dosenivået inntil det er 6 pasienter behandlet. Hvis ≤1 av disse 6 pasientene møtte DLT, vil dette dosenivået bli erklært å være MTD. Hvis 2 eller flere av de 6 pasientene møter DLT, har MTD blitt overskredet.

Gitt erfaringen med ONC201, er det mulig en MTD ikke kan nås gjennom de planlagte doseeskaleringskohortene. Hvis de terapeutiske målkonsentrasjonene er oppnådd i doseøkningskohortene, og ingen DLT er identifisert, vil analyse av sikkerhets- og PK-data bli evaluert av etterforskerne og sponsoren. Ytterligere dosenivåer kan da vurderes ved høyere intermitterende doseringsplaner og vil bli lagt til ved protokollendring med gjennomgang av Institutional Review Board (IRB) før implementering.

Toksisiteter vil bli gradert ved å bruke Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 24.0 (CTCAE 24.0). Hvis CTCAE 24.0 ikke gjelder for en uønsket hendelse, vil den bli gradert som mild, moderat eller alvorlig.

DLT-er vil bli vurdert i løpet av det første kurset i hver kohort (28 dager), og refererer til en studielegemiddelrelatert eller mulig relatert hendelse som oppfyller 1 av følgende kriterier ved bruk av NCI CTCAE versjon 5.0:

• Grad 3 eller høyere ikke-hematologisk toksisitet.
• Grad 4 hematologisk toksisitet (ANC <0,5 × 109/L og blodplateantall <25 × 109/L). Lymfopeni regnes ikke som en DLT. En bekreftet DLT krever 2 påfølgende målinger atskilt med 48 timer.
• Grad 3 nøytropeni (ANC <1,0 × 109/L) med forhøyet feber (>101°F). En bekreftet DLT krever 2 påfølgende målinger.
• Grad 3 trombocytopeni med klinisk signifikant blødning.
• Manglende evne til å motta den planlagte dosen av syklus 2, dag 1 av studiemedikamentet innen 14 dager på grunn av studiemedikamentrelatert toksisitet som vedvarer fra syklus 1 eller studielegemiddelrelatert toksisitet som nylig ble oppdaget på dag 1 av syklus 2.

Sikkerhet og tolerabilitet vil bli overvåket ved å vurdere fysiske undersøkelser inkludert høyde (kun ved screening) og vekt, KPS, vitale tegn, EKG, laboratorievurderinger inkludert hematologi, kjemi og koagulasjon, samt innsamling av AE ved hvert besøk.