Vaiheen I tutkimus suun ONC206:sta toistuvissa ja harvinaisissa primaarisissa keskushermoston kasvaimissa

Tämä on ONC206:n vaiheen I avoin, annosta suurentava ja tutkiva tutkimus potilailla, joilla on toistuvia primaarisia keskushermoston kasvaimia. Kaikille potilaille tiedotetaan tutkimuksesta ja mahdollisista riskeistä, ja heidän on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista.

Annostasoja on yhteensä 11. Annoksen nostaminen annostasoille 1–5 eteni 3+3-standardin mukaisesti käyttäen 28 päivän DLT-ikkunaa. Ensimmäinen 3 potilaan kohortti, joka otettiin mukaan tutkimukseen, sai annostason 1, jota seurasi lisäykset muokatun Fibonacci-sekvenssin mukaisesti. On odotettavissa, että noin 46 potilasta otetaan mukaan määrittämään ONC206:n MTD.

Annostasoilla 1–5 turvallisuusarviointi suoritettiin, kun 3 arvioitavaa potilasta oli suorittanut 1 hoitojakson (28 päivää). Pöytäkirjan muutoksen 6 jälkeen kaikki saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot otetaan huomioon myös annosten nostopäätöksiä tehtäessä. Annostustasoja voidaan muuttaa farmakokineettisten tietojen tarkastelun perusteella, mutta ne eivät ylitä taulukossa 6 kuvattuja enimmäisannostasoja. Lisäksi annostiheyksiä (esim. kerran vuorokaudessa tai 3 kertaa päivässä) voidaan lisätä ja/tai poistaa tulevien PK-tietojen ja pitoisuusennusteiden perusteella.

Ennen annostasojen nostamista/muutosta kohorttiyhteenveto on täytettävä ja lähetettävä sponsorille Medical Monitorille tarkastettavaksi ja hyväksyttäväksi. Annoksen nostaminen seuraaville potilaille etenee seuraavasti:

• Jos DLT:tä ei ilmoiteta tietyllä annostasolla, kyseistä annostasoa pidetään turvallisena ja potilas(t) otetaan mukaan seuraavalle annostasolle. Toksisuustietojen arviointia jatketaan ensimmäisestä protokollakohtaisesta interventiosta 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisestä annoksesta.
• Jos yksi potilas 1 kohortista kokee DLT:n, annostasoa laajennetaan siten, että saadaan kaksi arvioitavissa olevaa potilasta lisää.
• Jos yksi potilas kohortissa annostasolla kokee DLT:n, annostasoa laajennetaan siten, että saadaan 3 arvioitavissa olevaa potilasta lisää.
• Jos kahdella kolmesta kohortin potilaasta annostasolla ilmenee DLT, tätä annostasoa ei pidetä turvallisena, annosta ei nosteta enempää ja MTD on ylittynyt*.
• Jos 1 potilas kokee DLT:n laajennetun arvioitavien potilaiden kohortin joukossa, 3 potilaan kohortti otetaan mukaan seuraavalle korkeammalle annostasolle.

• Jos 2 tai useampi potilas kokee DLT:n laajennetun arvioitavien potilaiden joukossa, tätä annostasoa ei pidetä turvallisena, annosta ei nosteta enempää ja MTD on ylitetty*. Edellinen annostaso, jolla ≤1 potilasta koki DLT:n, julistetaan MTD:ksi.

  • Kun MTD on ylitetty:

Jos alle 6 potilasta on hoidettu seuraavalla alemmalla annostasolla (mahdollinen MTD-taso), lisää potilaita lisätään tälle annostasolle, kunnes hoidettuja potilasta on kuusi. Jos ≤1 näistä 6 potilaasta kohtasi DLT:n, tämä annostaso ilmoitetaan MTD:ksi. Jos 2 tai useampi 6 potilaasta kohtaa DLT:n, MTD on ylitetty.

ONC201:stä saatujen kokemusten perusteella on mahdollista, että MTD:tä ei saavuteta suunnitellun annoksen korotuskohorttien kautta. Jos terapeuttiset tavoitepitoisuudet on saavutettu annoskorotuskohorteissa, eikä DLT:tä ole tunnistettu, tutkijat ja sponsori arvioivat turvallisuus- ja farmakokineettisten tietojen analyysin. Muita annostasoja voidaan sitten harkita korkeammilla ajoittaisilla annosteluohjelmilla, ja ne lisätään pöytäkirjan muutoksilla, ja Institutional Review Board (IRB) tarkistaa ne ennen käyttöönottoa.

Myrkyllisyydet luokitellaan haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien versiolla 24.0 (CTCAE 24.0). Jos CTCAE 24.0 ei koske haittatapahtumaa, se luokitellaan lieväksi, kohtalaiseksi tai vakavaksi.

DLT:t arvioidaan kunkin kohortin ensimmäisen kurssin aikana (28 päivää), ja se viittaa tutkimuslääkkeeseen liittyvään tai mahdollisesti siihen liittyvään tapahtumaan, joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä käyttämällä NCI CTCAE -versiota 5.0:

• Asteen 3 tai korkeampi ei-hematologinen toksisuus.
• Asteen 4 hematologinen toksisuus (ANC <0,5 × 109/l ja verihiutaleiden määrä <25 × 109/l). Lymfopeniaa ei pidetä DLT:nä. Vahvistettu DLT vaatii 2 peräkkäistä mittausta 48 tunnin välein.
• Asteen 3 neutropenia (ANC < 1,0 × 109/L), johon liittyy kohonnut kuume (> 101 °F). Vahvistettu DLT vaatii 2 peräkkäistä mittausta.
• Asteen 3 trombosytopenia, johon liittyy kliinisesti merkittävää verenvuotoa.
• Kyvyttömyys saada suunniteltua syklin 2 päivän 1 annosta tutkimuslääkettä 14 vuorokauden kuluessa, koska tutkimuslääkkeeseen liittyvä toksisuus jatkuu syklistä 1 tai tutkimuslääkkeeseen liittyvä myrkyllisyys, joka on juuri havaittu syklin 2 päivänä 1.

Turvallisuutta ja siedettävyyttä seurataan arvioimalla fyysisiä tutkimuksia, mukaan lukien pituus (vain seulonnassa) ja paino, KPS, elintoiminnot, EKG, laboratorioarvioinnit, mukaan lukien hematologia, kemia ja koagulaatio, sekä AE-tietojen kerääminen jokaisella käynnillä.