Studie fáze I perorálního ONC206 u recidivujících a vzácných novotvarů primárního nervového systému

Jedná se o fázi I, otevřenou studii s eskalací dávky a průzkumnou studii ONC206 u pacientů s recidivujícími primárními novotvary CNS. Všichni pacienti budou informováni o studii a potenciálních rizicích a budou požádáni, aby poskytli písemný informovaný souhlas před tím, než podstoupí procedury související se studií.

K dispozici bude celkem 11 úrovní dávek. Eskalace dávky pro úrovně dávky 1 až 5 probíhala podle standardního návrhu 3+3 s použitím 28denního DLT okna. První kohorta 3 pacientů zařazených do studie dostala dávku úrovně 1 následovanou přírůstky podle modifikované Fibonacciho sekvence. Předpokládá se, že za účelem stanovení MTD ONC206 bude zařazeno přibližně 46 pacientů.

Pro úrovně dávek 1 až 5 bylo provedeno hodnocení bezpečnosti, když 3 hodnotitelní pacienti dokončili 1 cyklus (28 dní) terapie. Po dodatku k protokolu 6 budou při rozhodování o eskalaci dávky zvážena také všechna dostupná farmakokinetická data. Úrovně dávek mohou být upraveny na základě posouzení farmakokinetických údajů, ale nepřekročí maximální úrovně dávek popsané v tabulce 6. Dále mohou být přidány a/nebo odstraněny frekvence dávek (např. jednou denně nebo 3krát denně) na základě nově se objevujících PK dat a projekcí koncentrace.

Před zvýšením/změnou úrovní dávek musí být vyplněn souhrn kohorty a předložen sponzorovi Medical Monitor ke kontrole a schválení. Eskalace dávky u dalších pacientů bude probíhat následovně:

• Pokud není na úrovni dávky hlášena žádná DLT, bude tato úroveň dávky považována za bezpečnou a pacient (pacienti) bude zařazen na další úroveň dávky. Informace o toxicitě se budou nadále vyhodnocovat od okamžiku prvního zásahu specifického pro protokol až do 30 dnů od poslední dávky studovaného léku.
• Pokud 1 pacient v kohortě 1 prodělá DLT, úroveň dávky se rozšíří, aby se získali další 2 hodnotitelní pacienti.
• Pokud u 1 pacienta v kohortě na úrovni dávky dojde k DLT, úroveň dávky se rozšíří, aby se získali další 3 hodnotitelní pacienti.
• Pokud u 2 ze 3 pacientů v kohortě na úrovni dávky dojde k DLT, tato úroveň dávky nebude považována za bezpečnou, nedojde k žádné další eskalaci dávky a MTD bude překročena*.
• Pokud u 1 pacienta dojde k DLT mezi rozšířenou kohortou hodnotitelných pacientů, kohorta 3 pacientů bude zařazena do další vyšší úrovně dávky.

• Pokud u 2 nebo více pacientů dojde k DLT v rozšířené kohortě hodnotitelných pacientů, nebude tato dávka považována za bezpečnou, nedojde k žádné další eskalaci dávky a MTD bude překročena*. Předchozí úroveň dávky, při které ≤1 pacient zažil DLT, bude deklarována jako MTD.

  • Při překročení MTD:

Pokud bylo v další nižší hladině dávky (možná hladina MTD) léčeno méně než 6 pacientů, budou do této úrovně dávky zařazeni další pacienti, dokud nebude léčeno 6 pacientů. Pokud se ≤1 z těchto 6 pacientů setkal s DLT, pak bude tato úroveň dávky deklarována jako MTD. Pokud se 2 nebo více ze 6 pacientů setká s DLT, pak byla MTD překročena.

Vzhledem ke zkušenostem s ONC201 je možné, že MTD nebude dosaženo prostřednictvím kohort s plánovanou eskalací dávky. Pokud bylo dosaženo terapeutických cílových koncentrací v kohortách s eskalací dávky a nebyla identifikována žádná DLT, pak zkoušející a sponzor vyhodnotí analýzu údajů o bezpečnosti a PK. Další úrovně dávek pak mohou být zvažovány při vyšších přerušovaných dávkovacích schématech a budou přidány dodatkem protokolu s revizí Institutional Review Board (IRB) před implementací.

Toxicita bude hodnocena pomocí Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 24.0 (CTCAE 24.0). Pokud se CTCAE 24.0 nevztahuje na nežádoucí příhodu, bude hodnocena jako mírná, střední nebo závažná.

DLT budou hodnoceny během prvního cyklu každé kohorty (28 dní) a týkají se události související se studovaným lékem nebo možná související, která splňuje 1 z následujících kritérií pomocí NCI CTCAE verze 5.0:

• Nehematologická toxicita 3. nebo vyššího stupně.
• Hematologická toxicita 4. stupně (ANC <0,5 × 109/l a počet krevních destiček <25 × 109/l). Lymfopenie není považována za DLT. Potvrzená DLT vyžaduje 2 po sobě jdoucí měření s odstupem 48 hodin.
• Neutropenie 3. stupně (ANC <1,0 × 109/l) se zvýšenou horečkou (>101 °F). Potvrzená DLT vyžaduje 2 po sobě jdoucí měření.
• Trombocytopenie 3. stupně s klinicky významným krvácením.
• Neschopnost obdržet plánovanou dávku 2. cyklu, den 1 studovaného léčiva během 14 dnů kvůli toxicitě související se studovaným léčivem přetrvávající z cyklu 1 nebo toxicitě související se studovaným léčivem, která se nově objevila v den 1 cyklu 2.

Bezpečnost a snášenlivost bude sledována posouzením fyzikálních vyšetření včetně výšky (pouze při screeningu) a hmotnosti, KPS, vitálních funkcí, EKG, laboratorních vyšetření včetně hematologie, chemie a koagulace, jakož i odběrem AE při každé návštěvě.