Fas I-studie av oral ONC206 i återkommande och sällsynta primära neoplasmer i centrala nervsystemet

Detta är en fas I, öppen, dosöknings- och explorativ studie av ONC206 hos patienter med återkommande primära CNS-neoplasmer. Alla patienter kommer att informeras om studien och potentiella risker och måste lämna skriftligt informerat samtycke innan de genomgår studierelaterade procedurer.

Det kommer att finnas totalt 11 dosnivåer. Dosökningen för dosnivåerna 1 till 5 fortsatte enligt standard 3+3-design med ett 28-dagars DLT-fönster. Den första kohorten av 3 patienter som ingick i studien fick Dos Level 1 följt av ökningar enligt den modifierade Fibonacci-sekvensen. Det förväntas att cirka 46 patienter kommer att registreras för att fastställa MTD för ONC206.

För dosnivåerna 1 till 5 genomfördes en säkerhetsutvärdering när 3 utvärderbara patienter har avslutat en behandlingscykel (28 dagar). Efter Protocol Amendment 6 kommer alla tillgängliga farmakokinetiska data också att beaktas för beslut om dosökning. Dosnivåerna kan justeras baserat på granskning av farmakokinetiska data men kommer inte att överskrida de maximala dosnivåerna som beskrivs i Tabell 6. Dessutom kan dosfrekvenser (t.ex. en gång dagligen eller 3 gånger dagligen) läggas till och/eller tas bort baserat på nya farmakokinetiska data och koncentrationsprognoser.

Innan dosnivåerna avanceras/ändras måste en kohortsammanfattning fyllas i och skickas till sponsorn Medical Monitor, för granskning och godkännande. Dosökning för efterföljande patienter kommer att fortgå enligt följande:

• Om ingen DLT rapporteras vid en dosnivå kommer den dosnivån att anses vara säker och patient(er) kommer att registreras vid nästa dosnivå. Toxicitetsinformation kommer att fortsätta att utvärderas från tidpunkten för den första protokollspecifika interventionen till 30 dagar från den sista dosen av studieläkemedlet.
• Om 1 patient i en kohort av 1 upplever en DLT kommer dosnivån att utökas för att erhålla ytterligare 2 utvärderbara patienter.
• Om 1 patient i en kohort på en dosnivå upplever en DLT, kommer dosnivån att utökas för att erhålla ytterligare 3 utvärderbara patienter.
• Om 2 av 3 patienter i en kohort på en dosnivå upplever en DLT kommer den dosnivån inte att anses vara säker, ingen ytterligare dosökning kommer att ske och MTD kommer att ha överskridits*.
• Om 1 patient upplever en DLT bland den utökade kohorten av evaluerbara patienter, kommer en kohort på 3 patienter att registreras i nästa högre dosnivå.

• Om 2 eller fler patienter upplever en DLT bland den utökade kohorten av evaluerbara patienter, kommer den dosnivån inte att anses vara säker, ingen ytterligare dosökning kommer att ske och MTD kommer att ha överskridits*. Den tidigare dosnivån vid vilken ≤1 patienter upplevde en DLT kommer att deklareras som MTD.

  • När MTD har överskridits:

Om färre än 6 patienter har behandlats i nästa lägre dosnivå (den möjliga MTD-nivån), kommer ytterligare patienter att föras in i denna dosnivå tills det finns 6 patienter behandlade. Om ≤1 av dessa 6 patienter stötte på DLT, kommer denna dosnivå att deklareras vara MTD. Om 2 eller fler av de 6 patienterna stöter på DLT, har MTD överskridits.

Med tanke på erfarenheten med ONC201 är det möjligt att en MTD inte kan nås genom de planerade dosökningskohorterna. Om de terapeutiska målkoncentrationerna har uppnåtts i dosökningskohorterna och ingen DLT har identifierats, kommer analys av säkerhets- och PK-data att utvärderas av utredarna och sponsorn. Ytterligare dosnivåer kan sedan övervägas vid högre intermittenta doseringsscheman och kommer att läggas till genom protokolländring med granskning av Institutional Review Board (IRB) före implementering.

Toxiciteter kommer att graderas med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 24.0 (CTCAE 24.0). Om CTCAE 24.0 inte gäller för en biverkning kommer den att klassas som mild, måttlig eller svår.

DLT kommer att bedömas under den första kursen i varje kohort (28 dagar), och hänvisar till en studieläkemedelsrelaterad eller möjligen relaterad händelse som uppfyller ett av följande kriterier med NCI CTCAE version 5.0:

• Grad 3 eller högre icke-hematologisk toxicitet.
• Grad 4 hematologisk toxicitet (ANC <0,5 × 109/L och trombocytantal <25 × 109/L). Lymfopeni anses inte vara en DLT. En bekräftad DLT kräver 2 på varandra följande mätningar separerade med 48 timmar.
• Grad 3 neutropeni (ANC <1,0 × 109/L) med förhöjd feber (>101°F). En bekräftad DLT kräver 2 på varandra följande mätningar.
• Grad 3 trombocytopeni med kliniskt signifikant blödning.
• Oförmåga att ta emot den schemalagda dosen av studieläkemedlet från cykel 2, dag 1 inom 14 dagar på grund av studieläkemedelsrelaterad toxicitet som kvarstår från cykel 1 eller studieläkemedelsrelaterad toxicitet som nyligen påträffats på dag 1 av cykel 2.

Säkerhet och tolerabilitet kommer att övervakas genom att bedöma fysiska undersökningar inklusive längd (endast vid screening) och vikt, KPS, vitala tecken, EKG, laboratoriebedömningar inklusive hematologi, kemi och koagulation, samt insamling av AE vid varje besök.