Fase I-studie van orale ONC206 bij recidiverende en zeldzame primaire neoplasmata van het centraal zenuwstelsel

Dit is een fase I, open-label, dosis-escalatie en verkennend onderzoek naar ONC206 bij patiënten met recidiverende primaire CZS-neoplasmata. Alle patiënten worden geïnformeerd over het onderzoek en de mogelijke risico's en moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat zij onderzoeksgerelateerde procedures ondergaan.

Er zullen in totaal 11 dosisniveaus zijn. De dosisescalatie voor dosisniveaus 1 tot en met 5 verliep volgens het standaard 3+3-ontwerp met gebruikmaking van een DLT-venster van 28 dagen. Het eerste cohort van 3 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, ontving dosisniveau 1, gevolgd door verhogingen volgens de gewijzigde Fibonacci-reeks. Er wordt verwacht dat ongeveer 46 patiënten zullen worden geïncludeerd om de MTD van ONC206 te bepalen.

Voor dosisniveaus 1 tot en met 5 werd een veiligheidsevaluatie uitgevoerd toen 3 evalueerbare patiënten 1 behandelingscyclus (28 dagen) hadden voltooid. Na Protocolamendement 6 zullen ook alle beschikbare PK-gegevens in aanmerking worden genomen bij beslissingen over dosisescalatie. Dosisniveaus kunnen worden aangepast op basis van beoordeling van PK-gegevens, maar zullen de maximale dosisniveaus beschreven in Tabel 6 niet overschrijden. Bovendien kunnen dosisfrequenties (bijvoorbeeld eenmaal daags of driemaal daags) worden toegevoegd en/of verwijderd op basis van opkomende PK-gegevens en concentratieprojecties.

Voordat de dosisniveaus worden verhoogd/gewijzigd, moet een cohortsamenvatting worden ingevuld en ter beoordeling en goedkeuring aan de sponsor Medical Monitor worden voorgelegd. Dosisescalatie voor volgende patiënten zal als volgt verlopen:

• Als er bij een bepaald dosisniveau geen DLT wordt gerapporteerd, wordt dat dosisniveau als veilig beschouwd en worden de patiënt(en) op het volgende dosisniveau ingeschreven. Informatie over de toxiciteit zal verder worden geëvalueerd vanaf het moment van de eerste protocolspecifieke interventie tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Als 1 patiënt in een cohort van 1 een DLT ervaart, wordt het dosisniveau uitgebreid om nog eens 2 evalueerbare patiënten te verkrijgen.
• Als 1 patiënt in een cohort op een bepaald dosisniveau een DLT ervaart, wordt het dosisniveau uitgebreid om nog eens 3 evalueerbare patiënten te verkrijgen.
• Als 2 van de 3 patiënten in een cohort op een bepaald dosisniveau een DLT ervaren, wordt dat dosisniveau niet als veilig beschouwd, vindt er geen verdere dosisescalatie plaats en is de MTD overschreden*.
• Als 1 patiënt een DLT ervaart onder het uitgebreide cohort van evalueerbare patiënten, wordt een cohort van 3 patiënten opgenomen in het eerstvolgende hogere dosisniveau.

• Als 2 of meer patiënten een DLT ervaren onder het uitgebreide cohort van evalueerbare patiënten, zal dat dosisniveau niet als veilig worden beschouwd, zal er geen verdere dosisescalatie plaatsvinden en zal de MTD zijn overschreden*. Het vorige dosisniveau waarbij ≤1 patiënten een DLT ondervonden, wordt tot MTD verklaard.

  • Wanneer de MTD is overschreden:

Als minder dan 6 patiënten zijn behandeld op het eerstvolgende lagere dosisniveau (het mogelijke MTD-niveau), worden extra patiënten op dit dosisniveau ingevoerd totdat er 6 patiënten zijn behandeld. Als ≤1 van deze 6 patiënten met DLT te maken kreeg, wordt dit dosisniveau aangemerkt als MTD. Als 2 of meer van de 6 patiënten DLT tegenkomen, is de MTD overschreden.

Gezien de ervaring met ONC201 is het mogelijk dat er geen MTD wordt bereikt via de geplande dosisescalatiecohorten. Als de therapeutische doelconcentraties zijn bereikt in de dosisescalatiecohorten en er geen DLT is geïdentificeerd, zal de analyse van de veiligheids- en PK-gegevens worden geëvalueerd door de onderzoekers en de sponsor. Verdere dosisniveaus kunnen dan worden overwogen bij hogere intermitterende doseringsschema's en zullen worden toegevoegd door middel van een protocolwijziging, met beoordeling door de Institutional Review Board (IRB) vóór implementatie.

Toxiciteiten zullen worden beoordeeld aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 24.0 (CTCAE 24.0). Als CTCAE 24.0 niet van toepassing is op een bijwerking, wordt deze geclassificeerd als licht, matig of ernstig.

DLT's worden beoordeeld tijdens de eerste kuur van elk cohort (28 dagen) en verwijzen naar een onderzoeksgeneesmiddelgerelateerde of mogelijk gerelateerde gebeurtenis die voldoet aan 1 van de volgende criteria met behulp van de NCI CTCAE versie 5.0:

• Niet-hematologische toxiciteit graad 3 of hoger.
• Graad 4 hematologische toxiciteit (ANC <0,5 x 109/l en aantal bloedplaatjes <25 x 109/l). Lymfopenie wordt niet als een DLT beschouwd. Voor een bevestigde DLT zijn 2 opeenvolgende metingen nodig, gescheiden door 48 uur.
• Graad 3 neutropenie (ANC <1,0 x 109/l) met verhoogde koorts (>101°F). Voor een bevestigde DLT zijn 2 opeenvolgende metingen nodig.
• Graad 3 trombocytopenie met klinisch significante bloeding.
• Onvermogen om de geplande dosis onderzoeksgeneesmiddel van cyclus 2, dag 1 binnen 14 dagen te ontvangen vanwege de aan het onderzoeksgeneesmiddel gerelateerde toxiciteit die aanhoudt vanaf cyclus 1 of de onderzoeksgeneesmiddelgerelateerde toxiciteit die nieuw is aangetroffen op dag 1 van cyclus 2.

De veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden gecontroleerd door het beoordelen van fysieke onderzoeken, waaronder lengte (alleen bij screening) en gewicht, KPS, vitale functies, ECG, laboratoriumbeoordelingen inclusief hematologie, chemie en stolling, evenals het verzamelen van de bijwerkingen bij elk bezoek.