Estudio de fase I de ONC206 oral en neoplasias primarias raras y recurrentes del sistema nervioso central

Este es un estudio de fase I, abierto, de aumento de dosis y exploratorio de ONC206 en pacientes con neoplasias primarias recurrentes del SNC. Todos los pacientes serán informados sobre el estudio y los riesgos potenciales y se les pedirá que proporcionen un consentimiento informado por escrito antes de someterse a los procedimientos relacionados con el estudio.

Habrá un total de 11 niveles de dosis. El aumento de dosis para los niveles de dosis 1 a 5 se realizó de acuerdo con el diseño estándar 3+3 utilizando una ventana DLT de 28 días. La primera cohorte de 3 pacientes inscritos en el estudio recibió el nivel de dosis 1 seguido de incrementos según la secuencia de Fibonacci modificada. Se anticipa que se inscribirán aproximadamente 46 pacientes para determinar la MTD de ONC206.

Para los niveles de dosis 1 a 5, se realizó una evaluación de seguridad cuando 3 pacientes evaluables completaron 1 ciclo (28 días) de terapia. Después de la Enmienda 6 del Protocolo, todos los datos farmacocinéticos disponibles también se considerarán para tomar decisiones sobre el aumento de dosis. Los niveles de dosis se pueden ajustar según la revisión de los datos farmacocinéticos, pero no excederán los niveles de dosis máximos descritos en la Tabla 6. Además, se pueden agregar o eliminar frecuencias de dosis (p. ej., una vez al día o 3 veces al día) en función de los datos farmacocinéticos emergentes y las proyecciones de concentración.

Antes de avanzar/cambiar los niveles de dosis, se debe completar un resumen de la cohorte y enviarlo al monitor médico patrocinador para su revisión y aprobación. El aumento de dosis para pacientes posteriores se realizará de la siguiente manera:

• Si no se informa DLT en un nivel de dosis, ese nivel de dosis se considerará seguro y los pacientes se inscribirán en el siguiente nivel de dosis. La información de toxicidad seguirá evaluándose desde el momento de la primera intervención específica del protocolo, hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Si 1 paciente en una cohorte de 1 experimenta una DLT, el nivel de dosis se ampliará para obtener 2 pacientes evaluables adicionales.
• Si 1 paciente en una cohorte en un nivel de dosis experimenta una DLT, el nivel de dosis se ampliará para obtener 3 pacientes evaluables adicionales.
• Si 2 de 3 pacientes en una cohorte en un nivel de dosis experimentan una DLT, ese nivel de dosis no se considerará seguro, no se producirá ningún aumento adicional de la dosis y se habrá excedido la MTD*.
• Si 1 paciente experimenta una DLT entre la cohorte ampliada de pacientes evaluables, se inscribirá una cohorte de 3 pacientes en el siguiente nivel de dosis más alto.

• Si 2 o más pacientes experimentan una DLT entre la cohorte ampliada de pacientes evaluables, ese nivel de dosis no se considerará seguro, no se producirá ningún aumento adicional de la dosis y se habrá superado la MTD*. El nivel de dosis anterior en el que ≤1 paciente experimentó una DLT se declarará MTD.

  • Cuando se haya superado el MTD:

Si se han tratado menos de 6 pacientes en el siguiente nivel de dosis más bajo (el posible nivel de MTD), se ingresarán pacientes adicionales en este nivel de dosis hasta que haya 6 pacientes tratados. Si ≤1 de estos 6 pacientes encontró DLT, entonces este nivel de dosis se declarará como MTD. Si 2 o más de los 6 pacientes encuentran DLT, entonces se ha excedido la MTD.

Dada la experiencia con ONC201, es posible que no se alcance una MTD a través de las cohortes de aumento de dosis planificadas. Si se han alcanzado las concentraciones terapéuticas objetivo en las cohortes de aumento de dosis y no se ha identificado DLT, los investigadores y el patrocinador evaluarán el análisis de los datos de seguridad y farmacocinética. Luego se podrán considerar niveles de dosis adicionales en programas de dosificación intermitente más altos y se agregarán mediante una enmienda al protocolo con revisión por parte de la Junta de Revisión Institucional (IRB) antes de la implementación.

Las toxicidades se clasificarán utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos Versión 24.0 (CTCAE 24.0). Si el CTCAE 24.0 no se aplica a un evento adverso, se clasificará como leve, moderado o grave.

Los DLT se evaluarán durante el primer ciclo de cada cohorte (28 días) y se refieren a un evento relacionado o posiblemente relacionado con el fármaco del estudio que cumple 1 de los siguientes criterios utilizando el NCI CTCAE versión 5.0:

• Toxicidad no hematológica de grado 3 o superior.
• Toxicidad hematológica de grado 4 (RAN <0,5 × 109/L y recuento de plaquetas <25 × 109/L). La linfopenia no se considera una DLT. Una DLT confirmada requiere 2 mediciones consecutivas separadas por 48 horas.
• Neutropenia de grado 3 (RAN <1,0 × 109/l) con fiebre elevada (>101 °F). Una DLT confirmada requiere 2 mediciones consecutivas.
• Trombocitopenia de grado 3 con sangrado clínicamente significativo.
• Incapacidad para recibir la dosis programada del día 1 del ciclo 2 del fármaco del estudio dentro de los 14 días debido a la toxicidad relacionada con el fármaco del estudio que persiste desde el ciclo 1 o toxicidad relacionada con el fármaco del estudio encontrada recientemente en el día 1 del ciclo 2.

La seguridad y la tolerabilidad se controlarán mediante la evaluación de exámenes físicos que incluyen altura (solo en la selección) y peso, KPS, signos vitales, ECG, evaluaciones de laboratorio que incluyen hematología, química y coagulación, así como la recopilación de EA en cada visita.