Estudo Fase I de ONC206 Oral em Neoplasias Primárias do Sistema Nervoso Central Recorrentes e Raras

Este é um estudo de Fase I, aberto, de escalonamento de dose e exploratório de ONC206 em pacientes com neoplasias primárias recorrentes do SNC. Todos os pacientes serão informados sobre o estudo e os riscos potenciais e deverão fornecer consentimento informado por escrito antes de serem submetidos aos procedimentos relacionados ao estudo.

Haverá um total de 11 níveis de dose. O escalonamento da dose para os níveis de dose 1 a 5 ocorreu de acordo com o projeto padrão 3+3 usando uma janela DLT de 28 dias. A primeira coorte de 3 pacientes inscritos no estudo recebeu Dose Nível 1 seguida de incrementos de acordo com a sequência de Fibonacci modificada. Prevê-se que aproximadamente 46 pacientes serão inscritos para determinar o MTD do ONC206.

Para os níveis de dose 1 a 5, foi realizada uma avaliação de segurança quando 3 pacientes avaliáveis ​​completaram 1 ciclo (28 dias) de terapia. Após a Emenda 6 do Protocolo, todos os dados farmacocinéticos disponíveis também serão considerados para decisões de escalonamento de dose. Os níveis de dose podem ser ajustados com base na revisão dos dados farmacocinéticos, mas não excederão os níveis de dose máximos descritos na Tabela 6. Além disso, as frequências de dose (por exemplo, uma vez ao dia ou 3 vezes ao dia) podem ser adicionadas e/ou removidas com base em dados farmacocinéticos emergentes e projeções de concentração.

Antes de avançar/alterar os níveis de dose, um resumo da coorte deve ser preenchido e enviado ao Monitor Médico patrocinador, para revisão e aprovação. O escalonamento da dose para pacientes subsequentes procederá da seguinte forma:

• Se nenhum DLT for relatado em um nível de dose, esse nível de dose será considerado seguro e o(s) paciente(s) será(ão) inscrito(s) no próximo nível de dose. As informações sobre toxicidade continuarão a ser avaliadas a partir do momento da primeira intervenção específica do protocolo, até 30 dias a partir da última dose do medicamento em estudo.
• Se 1 paciente em uma coorte de 1 experimentar um DLT, o nível de dose será expandido para obter mais 2 pacientes avaliáveis.
• Se 1 paciente em uma coorte em um nível de dose apresentar um DLT, o nível de dose será expandido para obter mais 3 pacientes avaliáveis.
• Se 2 de 3 pacientes de uma coorte com um nível de dose apresentarem um DLT, esse nível de dose não será considerado seguro, nenhum aumento adicional de dose ocorrerá e o MTD terá sido excedido*.
• Se 1 paciente apresentar DLT entre a coorte expandida de pacientes avaliáveis, uma coorte de 3 pacientes será inscrita no próximo nível de dose mais alto.

• Se 2 ou mais pacientes apresentarem um DLT entre a coorte expandida de pacientes avaliáveis, esse nível de dose não será considerado seguro, nenhum aumento adicional de dose ocorrerá e o MTD terá sido excedido*. O nível de dose anterior no qual ≤1 paciente apresentou DLT será declarado MTD.

  • Quando o MTD for excedido:

Se menos de 6 pacientes foram tratados no próximo nível de dose inferior (o possível nível de MTD), pacientes adicionais serão inseridos neste nível de dose até que haja 6 pacientes tratados. Se ≤1 desses 6 pacientes encontraram DLT, então este nível de dose será declarado como MTD. Se 2 ou mais dos 6 pacientes encontrarem DLT, então o MTD foi excedido.

Dada a experiência com o ONC201, é possível que um MTD não seja alcançado através das coortes planeadas de escalonamento de dose. Se as concentrações alvo terapêuticas foram alcançadas nas coortes de escalonamento de dose e nenhum DLT foi identificado, então a análise dos dados de segurança e farmacocinética será avaliada pelos investigadores e pelo patrocinador. Níveis de dose adicionais poderão então ser considerados em esquemas de dosagem intermitente mais elevados e serão adicionados por alteração do protocolo com revisão pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) antes da implementação.

As toxicidades serão classificadas usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos Versão 24.0 (CTCAE 24.0). Se o CTCAE 24.0 não se aplicar a um evento adverso, ele será classificado como leve, moderado ou grave.

Os DLTs serão avaliados durante o primeiro curso de cada coorte (28 dias) e referem-se a um evento relacionado ao medicamento do estudo ou possivelmente relacionado que atenda a 1 dos seguintes critérios usando o NCI CTCAE versão 5.0:

• Toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior.
• Toxicidade hematológica grau 4 (ANC <0,5 × 109/L e contagem de plaquetas <25 × 109/L). A linfopenia não é considerada uma DLT. Um DLT confirmado requer 2 medições consecutivas separadas por 48 horas.
• Neutropenia grau 3 (ANC <1,0 × 109/L) com febre elevada (>101°F). Um DLT confirmado requer 2 medições consecutivas.
• Trombocitopenia de grau 3 com sangramento clinicamente significativo.
• Incapacidade de receber a dose programada do Ciclo 2, Dia 1 do medicamento do estudo dentro de 14 dias devido à toxicidade relacionada ao medicamento do estudo persistente no Ciclo 1 ou à toxicidade relacionada ao medicamento do estudo recentemente encontrada no Dia 1 do Ciclo 2.

A segurança e a tolerabilidade serão monitoradas avaliando exames físicos, incluindo altura (somente na triagem) e peso, KPS, sinais vitais, ECG, avaliações laboratoriais, incluindo hematologia, química e coagulação, bem como coleta de EAs em cada visita.