Phase-I-Studie mit oralem ONC206 bei rezidivierenden und seltenen primären Neoplasmen des zentralen Nervensystems

Hierbei handelt es sich um eine offene, dosissteigernde und explorative Phase-I-Studie zu ONC206 bei Patienten mit rezidivierenden primären ZNS-Neoplasien. Alle Patienten werden über die Studie und potenzielle Risiken informiert und müssen vor der Durchführung studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Es gibt insgesamt 11 Dosisstufen. Die Dosiserhöhung für die Dosisstufen 1 bis 5 erfolgte gemäß dem standardmäßigen 3+3-Design unter Verwendung eines 28-Tage-DLT-Fensters. Die erste Kohorte von drei in die Studie aufgenommenen Patienten erhielt Dosisstufe 1, gefolgt von Dosiserhöhungen gemäß der modifizierten Fibonacci-Sequenz. Es wird erwartet, dass etwa 46 Patienten aufgenommen werden, um die MTD von ONC206 zu bestimmen.

Für die Dosisstufen 1 bis 5 wurde eine Sicherheitsbewertung durchgeführt, nachdem drei auswertbare Patienten einen Therapiezyklus (28 Tage) abgeschlossen hatten. Nach Protokolländerung 6 werden auch alle verfügbaren PK-Daten bei Entscheidungen zur Dosissteigerung berücksichtigt. Die Dosis kann auf der Grundlage der Überprüfung der PK-Daten angepasst werden, überschreitet jedoch nicht die in Tabelle 6 beschriebenen Höchstdosiswerte. Darüber hinaus können Dosishäufigkeiten (z. B. einmal täglich oder dreimal täglich) basierend auf neuen PK-Daten und Konzentrationsprognosen hinzugefügt und/oder entfernt werden.

Bevor die Dosis erhöht/geändert wird, muss eine Kohortenzusammenfassung ausgefüllt und dem medizinischen Monitor des Sponsors zur Prüfung und Genehmigung vorgelegt werden. Die Dosiserhöhung für nachfolgende Patienten erfolgt wie folgt:

• Wenn bei einer Dosisstufe kein DLT gemeldet wird, gilt diese Dosisstufe als sicher und der/die Patient(en) wird/werden mit der nächsten Dosisstufe aufgenommen. Die Toxizitätsinformationen werden ab dem Zeitpunkt der ersten protokollspezifischen Intervention bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments weiter ausgewertet.
• Wenn bei einem Patienten in einer Kohorte von 1 Patient eine DLT auftritt, wird die Dosis erhöht, um weitere 2 auswertbare Patienten zu erhalten.
• Wenn bei einem Patienten in einer Kohorte bei einer bestimmten Dosisstufe eine DLT auftritt, wird die Dosisstufe erweitert, um weitere drei auswertbare Patienten zu erhalten.
• Wenn bei 2 von 3 Patienten in einer Kohorte bei einer bestimmten Dosisstufe eine DLT auftritt, gilt diese Dosisstufe nicht als sicher, es findet keine weitere Dosissteigerung statt und die MTD wurde überschritten*.
• Wenn bei einem Patienten in der erweiterten Kohorte auswertbarer Patienten eine DLT auftritt, wird eine Kohorte von 3 Patienten in die nächsthöhere Dosisstufe aufgenommen.

• Wenn in der erweiterten Kohorte auswertbarer Patienten bei zwei oder mehr Patienten eine DLT auftritt, gilt diese Dosisstufe nicht als sicher, es findet keine weitere Dosissteigerung statt und die MTD wurde überschritten*. Die vorherige Dosisstufe, bei der bei ≤1 Patienten eine DLT auftrat, wird als MTD angegeben.

  • Wenn die MTD überschritten wurde:

Wenn weniger als 6 Patienten in der nächstniedrigeren Dosisstufe (der möglichen MTD-Stufe) behandelt wurden, werden weitere Patienten in diese Dosisstufe aufgenommen, bis 6 Patienten behandelt wurden. Wenn ≤1 dieser 6 Patienten an DLT erkrankte, wird diese Dosis als MTD deklariert. Wenn bei zwei oder mehr der sechs Patienten eine DLT auftritt, wurde die MTD überschritten.

Aufgrund der Erfahrung mit ONC201 ist es möglich, dass eine MTD durch die geplanten Dosissteigerungskohorten nicht erreicht wird. Wenn die therapeutischen Zielkonzentrationen in den Dosissteigerungskohorten erreicht wurden und kein DLT identifiziert wurde, wird die Analyse der Sicherheits- und PK-Daten von den Prüfärzten und dem Sponsor ausgewertet. Weitere Dosisstufen können dann bei höheren intermittierenden Dosierungsplänen in Betracht gezogen werden und werden durch eine Protokolländerung mit Überprüfung durch das Institutional Review Board (IRB) vor der Implementierung hinzugefügt.

Toxizitäten werden anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 24.0 (CTCAE 24.0) bewertet. Wenn CTCAE 24.0 nicht auf ein unerwünschtes Ereignis zutrifft, wird es als leicht, mittelschwer oder schwer eingestuft.

DLTs werden während des ersten Kurses jeder Kohorte (28 Tage) bewertet und beziehen sich auf ein studienmedikamentenbezogenes oder möglicherweise damit zusammenhängendes Ereignis, das eines der folgenden Kriterien gemäß NCI CTCAE Version 5.0 erfüllt:

• Nicht-hämatologische Toxizität 3. Grades oder höher.
• Hämatologische Toxizität 4. Grades (ANC <0,5 × 109/L und Thrombozytenzahl <25 × 109/L). Lymphopenie gilt nicht als DLT. Für einen bestätigten DLT sind zwei aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von 48 Stunden erforderlich.
• Neutropenie Grad 3 (ANC <1,0 × 109/l) mit erhöhtem Fieber (>101 °F). Für einen bestätigten DLT sind 2 aufeinanderfolgende Messungen erforderlich.
• Thrombozytopenie 3. Grades mit klinisch signifikanter Blutung.
• Es ist nicht möglich, die geplante Dosis des Studienmedikaments von Zyklus 2, Tag 1, innerhalb von 14 Tagen zu erhalten, da die studienmedikamentenbedingte Toxizität aus Zyklus 1 bestehen bleibt oder eine studienmedikamentenbedingte Toxizität am Tag 1 von Zyklus 2 neu aufgetreten ist.

Sicherheit und Verträglichkeit werden durch die Beurteilung körperlicher Untersuchungen einschließlich Größe (nur beim Screening) und Gewicht, KPS, Vitalfunktionen, EKG, Laboruntersuchungen einschließlich Hämatologie, Chemie und Gerinnung sowie die Erfassung der UE bei jedem Besuch überwacht.