Az orális ONC206 I. fázisú vizsgálata visszatérő és ritka elsődleges központi idegrendszeri daganatokban

Ez egy I. fázisú, nyílt, dózis-eszkalációs és feltáró vizsgálat az ONC206-ról visszatérő, elsődleges központi idegrendszeri daganatos betegeken. Minden beteget tájékoztatni kell a vizsgálatról és a lehetséges kockázatokról, és írásos beleegyezését kell adnia a vizsgálattal kapcsolatos eljárások elvégzése előtt.

Összesen 11 adagolási szint lesz. Az 1-től 5-ig terjedő dózisszintek dóziseszkalációja a standard 3+3 elrendezés szerint történt, 28 napos DLT-ablakot alkalmazva. A vizsgálatba bevont első 3 betegből álló csoport 1-es dózisszintet kapott, amelyet a módosított Fibonacci-szekvencia szerint növeltek. Az ONC206 MTD-jének meghatározása érdekében várhatóan körülbelül 46 beteget vonnak be.

Az 1-5. dózisszintek esetében a biztonsági értékelést akkor végezték el, amikor 3 értékelhető beteg 1 terápiás ciklust (28 nap) végzett. A 6. jegyzőkönyv módosítása után az összes rendelkezésre álló farmakokinetikai adatot figyelembe kell venni a dózisemelési döntéseknél. A dózisszintek módosíthatók a farmakokinetikai adatok áttekintése alapján, de nem haladják meg a 6. táblázatban leírt maximális dózisszinteket. Ezenkívül az adagolási gyakoriságok (pl. napi egyszeri vagy napi háromszori) hozzáadhatók és/vagy eltávolíthatók a felmerülő PK adatok és koncentráció-előrejelzések alapján.

A dózisszintek növelése/módosítása előtt egy kohorsz-összefoglalót kell kitölteni, és áttekintés és jóváhagyás céljából be kell nyújtani a szponzor Medical Monitornak. A következő betegek adagjának emelése a következőképpen történik:

• Ha egy dózisszinten nem jelentenek DLT-t, akkor az adott dózisszintet biztonságosnak tekintik, és a páciens(ek)et a következő dózisszinten veszik fel. A toxicitási információk értékelése az első protokollspecifikus beavatkozás időpontjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjától számított 30 napig folytatódik.
• Ha az 1-es kohorszban 1 beteg tapasztal DLT-t, akkor a dózisszint kibővül, hogy további 2 értékelhető beteget kapjon.
• Ha egy dózisszinten egy kohorszban 1 beteg tapasztal DLT-t, akkor a dózisszint kibővül, hogy további 3 értékelhető beteget kapjon.
• Ha egy dózisszinten egy kohorszban 3 betegből 2 tapasztal DLT-t, akkor ez a dózisszint nem tekinthető biztonságosnak, nem történik további dózisemelés, és az MTD túllépésre kerül*.
• Ha az értékelhető betegek kibővített kohorszából 1 betegnél tapasztalható DLT, akkor egy 3 betegből álló csoport kerül besorolásra a következő magasabb dózisszintbe.

• Ha az értékelhető betegek kibővített csoportjából 2 vagy több betegnél tapasztalható DLT, az adott dózisszint nem tekinthető biztonságosnak, nem kerül sor további dózisemelésre, és az MTD túllépésre kerül*. Az előző dózisszint, amelynél ≤1 beteg tapasztalt DLT-t, MTD-nek minősül.

  • Ha az MTD-t túllépték:

Ha kevesebb, mint 6 beteget kezeltek a következő alacsonyabb dózisszinttel (a lehetséges MTD-szinttel), további betegek kerülnek be ebbe a dózisszintbe, amíg 6 kezelt beteg nem lesz. Ha ebből a 6 betegből ≤1 találkozott DLT-vel, akkor ez a dózisszint lesz az MTD. Ha a 6 beteg közül kettő vagy több találkozik DLT-vel, akkor az MTD túllépte.

Az ONC201-gyel kapcsolatos tapasztalatok alapján lehetséges, hogy a tervezett dóziseszkalációs kohorszokon keresztül nem érhető el MTD. Ha a terápiás célkoncentrációkat a dóziseszkalációs kohorszokban elérték, és nem azonosítottak DLT-t, akkor a vizsgálatot végzők és a szponzor értékeli a biztonságossági és farmakokinetikai adatok elemzését. Ezután további dózisszintek is mérlegelhetők magasabb szakaszos adagolási ütemezések esetén, és a protokoll módosításával kiegészítésre kerülnek, az Intézményi Felülvizsgálati Testület (IRB) általi felülvizsgálatával a végrehajtás előtt.

A toxicitást a káros eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok 24.0-s verziója (CTCAE 24.0) szerint osztályozzák. Ha a CTCAE 24.0 nem vonatkozik egy nemkívánatos eseményre, azt enyhe, közepes vagy súlyos besorolásra kell minősíteni.

A DLT-k értékelése minden kohorsz első tanfolyama során (28 nap) történik, és olyan vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos vagy esetleg kapcsolódó eseményre utal, amely megfelel az alábbi kritériumok egyikének az NCI CTCAE 5.0-s verziójával:

• 3. fokozatú vagy magasabb nem-hematológiai toxicitás.
• 4. fokozatú hematológiai toxicitás (ANC <0,5 × 109/l és vérlemezkeszám <25 × 109/L). A limfopéniát nem tekintik DLT-nek. A megerősített DLT-hez 2 egymást követő mérésre van szükség, amelyeket 48 óra választ el egymástól.
• 3. fokozatú neutropenia (ANC <1,0 × 109/L) emelkedett lázzal (>101°F). A megerősített DLT-hez 2 egymást követő mérésre van szükség.
• 3. fokozatú thrombocytopenia klinikailag jelentős vérzéssel.
• Képtelenség megkapni a vizsgálati gyógyszer tervezett 2. ciklus 1. napi adagját 14 napon belül a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos toxicitás miatt, amely az 1. ciklusból továbbra is fennáll, vagy a 2. ciklus 1. napján újonnan észlelt vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos toxicitás miatt.

A biztonságot és a tolerálhatóságot fizikális vizsgálatokkal fogják ellenőrizni, beleértve a magasságot (csak a szűréskor) és a testsúlyt, a KPS-t, az életjeleket, az EKG-t, a laboratóriumi vizsgálatokat, beleértve a hematológiát, a kémiát és a véralvadást, valamint minden látogatás alkalmával összegyűjtik a mellékhatásokat.