Фаза I исследования перорального ONC206 при рецидивирующих и редких первичных новообразованиях центральной нервной системы

Это открытое исследование фазы I с возможностью повышения дозы и исследовательское исследование ONC206 у пациентов с рецидивирующими первичными новообразованиями ЦНС. Все пациенты будут проинформированы об исследовании и потенциальных рисках и должны будут предоставить письменное информированное согласие до прохождения процедур, связанных с исследованием.

Всего будет 11 уровней дозы. Повышение дозы для уровней доз с 1 по 5 осуществлялось в соответствии со стандартной схемой 3+3 с использованием 28-дневного окна DLT. Первая группа из 3 пациентов, включенных в исследование, получила уровень дозы 1 с последующим увеличением дозы в соответствии с модифицированной последовательностью Фибоначчи. Ожидается, что для определения MTD ONC206 будет привлечено около 46 пациентов.

Для уровней доз с 1 по 5 оценку безопасности проводили, когда 3 поддающихся оценке пациента завершили 1 цикл (28 дней) терапии. После принятия шестой поправки к протоколу все доступные ФК-данные также будут учитываться при принятии решений о повышении дозы. Уровни доз могут быть скорректированы на основе анализа фармакокинетических данных, но они не должны превышать максимальные уровни доз, описанные в Таблице 6. Кроме того, частота приема дозы (например, один раз в день или 3 раза в день) может быть добавлена ​​и/или удалена на основании новых фармакокинетических данных и прогнозов концентрации.

Прежде чем повышать/изменять уровни доз, необходимо составить сводную информацию о когорте и представить ее спонсору Medical Monitor для рассмотрения и утверждения. Повышение дозы для последующих пациентов будет происходить следующим образом:

• Если на определенном уровне дозы не сообщается о DLT, этот уровень дозы будет считаться безопасным, и пациент(ы) будут включены в исследование на следующем уровне дозы. Информация о токсичности будет продолжать оцениваться с момента первого вмешательства, специфичного для протокола, до истечения 30 дней с момента последней дозы исследуемого препарата.
• Если у 1 пациента из группы из 1 наблюдается ДЛТ, уровень дозы будет расширен, чтобы получить еще 2 поддающихся оценке пациентов.
• Если у 1 пациента в когорте при определенном уровне дозы возникает ДЛТ, уровень дозы будет расширен, чтобы получить еще 3 поддающихся оценке пациентов.
• Если у 2 из 3 пациентов в когорте, принимавших определенный уровень дозы, возникнет ДЛТ, этот уровень дозы не будет считаться безопасным, дальнейшего повышения дозы не произойдет, и MTD будет превышен*.
• Если у 1 пациента возникает ДЛТ среди расширенной группы пациентов, подлежащих оценке, группа из 3 пациентов будет включена в группу следующего более высокого уровня дозы.

• Если среди расширенной группы пациентов, подлежащих оценке, у 2 или более пациентов наблюдается ДЛТ, такой уровень дозы не будет считаться безопасным, дальнейшего повышения дозы не будет, и MTD будет превышен*. Предыдущий уровень дозы, при котором у ≤1 пациента наблюдался ДЛТ, будет объявлен МПД.

  • При превышении MTD:

Если менее 6 пациентов прошли лечение на следующем более низком уровне дозы (возможный уровень MTD), дополнительные пациенты будут включены в этот уровень дозы до тех пор, пока не будет пролечено 6 пациентов. Если у ≤1 из этих 6 пациентов возникла ДЛТ, то этот уровень дозы будет объявлен как МПД. Если у 2 или более из 6 пациентов обнаружена ДЛТ, то MTD превышен.

Учитывая опыт применения ONC201, вполне возможно, что MTD не будет достигнут в когортах запланированного повышения дозы. Если терапевтические целевые концентрации были достигнуты в когортах с увеличением дозы и ДЛТ не выявлено, то анализ данных безопасности и фармакокинетики будет оценен исследователями и спонсором. Затем могут быть рассмотрены дополнительные уровни доз при более высоких схемах прерывистого дозирования, и они будут добавлены путем изменения протокола с рассмотрением Институционального наблюдательного совета (IRB) перед внедрением.

Токсичность будет оцениваться с использованием общих терминологических критериев для нежелательных явлений версии 24.0 (CTCAE 24.0). Если CTCAE 24.0 не применим к нежелательному явлению, оно будет классифицировано как легкое, среднее или тяжелое.

DLT будут оцениваться во время первого курса каждой группы (28 дней) и относятся к связанному с исследуемым препаратом или возможно связанному событию, которое соответствует 1 из следующих критериев с использованием NCI CTCAE версии 5.0:

• Негематологическая токсичность 3 степени и выше.
• Гематологическая токсичность 4 степени (АНК <0,5 × 109/л и количество тромбоцитов <25 × 109/л). Лимфопения не считается ДЛТ. Подтвержденный DLT требует 2 последовательных измерений, разделенных 48 часами.
• Нейтропения 3 степени (АНК <1,0 × 109/л) с повышением температуры (>101°F). Подтвержденный DLT требует 2 последовательных измерений.
• Тромбоцитопения 3 степени с клинически значимым кровотечением.
• Невозможность получить запланированную дозу исследуемого препарата в день 1 цикла 2 в течение 14 дней из-за токсичности, связанной с исследуемым препаратом, сохраняющейся с цикла 1, или токсичности, связанной с исследуемым препаратом, впервые возникшей в день 1 цикла 2.

Безопасность и переносимость будут контролироваться путем оценки физических осмотров, включая рост (только при скрининге) и вес, KPS, показатели жизнедеятельности, ЭКГ, лабораторные исследования, включая гематологические, биохимические и коагуляционные показатели, а также сбор НЯ при каждом посещении.