Faza I badania doustnego ONC206 w nawracających i rzadkich pierwotnych nowotworach ośrodkowego układu nerwowego

Jest to otwarte badanie fazy I, polegające na zwiększaniu dawki i eksploracji, dotyczące stosowania ONC206 u pacjentów z nawracającymi, pierwotnymi nowotworami OUN. Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani o badaniu i potencjalnych zagrożeniach oraz zobowiązani do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed poddaniem się procedurom związanym z badaniem.

Łącznie będzie 11 poziomów dawek. Zwiększanie dawki dla poziomów dawek od 1 do 5 przebiegało zgodnie ze standardowym projektem 3+3 przy użyciu 28-dniowego okna DLT. Pierwsza kohorta 3 pacjentów włączonych do badania otrzymała Dawkę Poziomu 1, po której następowały dawki zwiększane zgodnie ze zmodyfikowaną sekwencją Fibonacciego. Oczekuje się, że w celu określenia MTD ONC206 do badania zostanie włączonych około 46 pacjentów.

W przypadku poziomów dawek od 1 do 5 ocenę bezpieczeństwa przeprowadzono po ukończeniu 1 cyklu (28 dni) terapii przez 3 nadających się do oceny pacjentów. Po zmianie 6 Protokołu wszystkie dostępne dane PK będą również brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o zwiększeniu dawki. Poziomy dawek można dostosować na podstawie przeglądu danych farmakokinetycznych, ale nie będą przekraczać maksymalnych poziomów dawek opisanych w Tabeli 6. Dodatkowo można dodać i/lub usunąć częstość dawkowania (np. raz na dobę lub 3 razy na dobę) w oparciu o pojawiające się dane PK i prognozy stężeń.

Przed zwiększeniem/zmianą poziomów dawek należy wypełnić podsumowanie kohorty i przedłożyć sponsorowi Medical Monitor w celu przeglądu i zatwierdzenia. Zwiększanie dawki dla kolejnych pacjentów będzie przebiegać w następujący sposób:

• Jeżeli nie zostanie zgłoszona żadna DLT na danym poziomie dawki, ten poziom dawki zostanie uznany za bezpieczny, a pacjent (pacjenci) zostanie(-ą) włączeni do grupy otrzymującej następny poziom dawki. Informacje na temat toksyczności będą nadal oceniane od chwili pierwszej interwencji specyficznej dla protokołu do 30 dni od ostatniej dawki badanego leku.
• Jeżeli u 1 pacjenta w kohorcie składającej się z 1 osób wystąpi DLT, poziom dawki zostanie zwiększony w celu uzyskania dodatkowych 2 pacjentów podlegających ocenie.
• Jeśli u 1 pacjenta w kohorcie na danym poziomie dawki wystąpi DLT, poziom dawki zostanie zwiększony w celu uzyskania dodatkowych 3 pacjentów podlegających ocenie.
• Jeżeli u 2 z 3 pacjentów w kohorcie na danym poziomie dawki wystąpi DLT, taki poziom dawki nie zostanie uznany za bezpieczny, dalsze zwiększanie dawki nie będzie miało miejsca, a MTD zostanie przekroczony*.
• Jeśli u 1 pacjenta wystąpi DLT w rozszerzonej kohorcie pacjentów podlegających ocenie, kohorta 3 pacjentów zostanie włączona do kolejnego wyższego poziomu dawki.

• Jeśli u 2 lub więcej pacjentów wystąpi DLT w rozszerzonej kohorcie pacjentów podlegających ocenie, taki poziom dawki nie zostanie uznany za bezpieczny, dalsze zwiększanie dawki nie będzie miało miejsca, a MTD zostanie przekroczony*. Poprzedni poziom dawki, przy którym u ≤1 pacjentów wystąpiła DLT, zostanie uznany za MTD.

  • Po przekroczeniu MTD:

Jeżeli na kolejnym niższym poziomie dawki (możliwy poziom MTD) leczonych było mniej niż 6 pacjentów, na tym poziomie dawki będą leczeni kolejni pacjenci, aż do uzyskania leczonych 6 pacjentów. Jeżeli ≤1 z tych 6 pacjentów napotkało DLT, wówczas ten poziom dawki zostanie uznany za MTD. Jeśli u 2 lub więcej z 6 pacjentów wystąpi DLT, wówczas MTD zostało przekroczone.

Biorąc pod uwagę doświadczenia z ONC201, możliwe jest, że MTD nie zostanie osiągnięty w kohortach planowanej eskalacji dawki. Jeżeli w kohortach, w których zwiększano dawkę, osiągnięto docelowe stężenia terapeutyczne i nie zidentyfikowano DLT, wówczas badacze i Sponsor przeprowadzą analizę danych dotyczących bezpieczeństwa i farmakokinetyki. Można wówczas rozważyć dalsze poziomy dawek w wyższych schematach dawkowania przerywanego i zostaną one dodane w drodze zmiany protokołu z oceną dokonaną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) przed wdrożeniem.

Toksyczność będzie oceniana przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych, wersja 24.0 (CTCAE 24.0). Jeżeli norma CTCAE 24.0 nie ma zastosowania do zdarzenia niepożądanego, zostanie ono sklasyfikowane jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie.

DLT będą oceniane podczas pierwszego kursu każdej kohorty (28 dni) i odnoszą się do zdarzenia związanego lub prawdopodobnie powiązanego z badanym lekiem, które spełnia jedno z następujących kryteriów przy użyciu NCI CTCAE wersja 5.0:

• Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub wyższego.
• Toksyczność hematologiczna 4. stopnia (ANC <0,5 × 109/l i liczba płytek krwi <25 × 109/l). Limfopenia nie jest uważana za DLT. Potwierdzona DLT wymaga 2 kolejnych pomiarów w odstępie 48 godzin.
• Neutropenia stopnia 3 (ANC <1,0 × 109/l) z podwyższoną gorączką (>30°F). Potwierdzona DLT wymaga 2 kolejnych pomiarów.
• Małopłytkowość 3. stopnia z klinicznie istotnym krwawieniem.
• Niemożność otrzymania zaplanowanej dawki badanego leku w Dniu 1. Cyklu 2 w ciągu 14 dni z powodu toksyczności związanej z badanym lekiem utrzymującej się od Cyklu 1 lub toksyczności związanej z badanym lekiem nowo napotkanej w Dniu 1. Cyklu 2.

Bezpieczeństwo i tolerancję będą monitorowane poprzez ocenę badań fizykalnych, w tym wzrostu (tylko podczas badania przesiewowego) i masy ciała, KPS, parametrów życiowych, EKG, ocen laboratoryjnych, w tym hematologii, chemii i krzepnięcia, a także zbierania działań niepożądanych podczas każdej wizyty.