同情使用计划 BRAF 突变阳性患者在手术切除后辅助治疗黑色素瘤

纳入标准：

1. 根据当地监管要求，已经或愿意同意主治医师。

2. 具有以下诊断：完全切除 (R0) 经组织学证实的高风险（III 期）皮肤黑色素瘤，并具有经证实的 BRAF V600E/K 激活突变。

   在诊断为 I 期或 II 期黑色素瘤后出现初始可切除淋巴结复发的患者符合条件。 患有未知原发性黑色素瘤的患者不符合条件。

3. 患者可能有资格参加的所有临床试验都已被排除。
4. 正在临床地点接受治疗医师的护理，该医师具有为患有这种情况的患者施用研究药物的经验，或者患者愿意和/或能够前往一个地点并在具有这种经验的医生的指导下接受治疗。
5. 能够保留口服药物并吞服片剂/胶囊（对于无法吞咽片剂/胶囊的患者允许适当的例外情况 - 这取决于替代（液体）口服制剂的可用性）。
6. 没有资格参加任何 IMP 正在进行的临床试验或最近完成了一项已终止的临床试验，并且在考虑其他选择（例如，试验延期、修正等）后，临床团队确定治疗是必要且患者没有其他可行的选择。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 3（或同等水平）且临床状况稳定。 注意：在开始治疗前临床状况迅速恶化的患者不应考虑参加该计划。
8. 不需要使用禁用的伴随药物进行治疗（请参阅 IB 或批准的标签/SmPC）。
9. 育龄妇女在开始达拉非尼和曲美替尼治疗前 7 天内必须有血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 妊娠试验阴性。 妊娠试验结果呈阳性的受试者必须被排除在该计划之外。 妊娠试验结果为阴性的受试者必须同意在整个治疗期间和最后一次治疗后总共 4 个月内使用如下所述的有效避孕方法。

育龄女性的避孕方法：

• 每年记录的故障率低于 1% 的宫内节育器
• 输精管结扎的伴侣在女性患者进入同情使用计划之前是不育的，并且该男性是该女性的唯一性伴侣。
• 在第一次治疗前 14 天、整个给药期间和最后一次治疗后至少 4 个月内完全戒除性交。 仅当符合对象的首选和通常生活方式时，才可以接受禁欲。 定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法等）和停药是不可接受的避孕方法。
• 双屏障避孕：带阴道杀精剂（泡沫/凝胶/乳膏/栓剂）的避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。

注意：基于激素的方法（例如，口服避孕药）不允许作为避孕方法，因为它与达拉非尼存在潜在的药物相互作用。

无生育潜力的女性 无生育潜力（即生理上不能怀孕）的定义为任何已进行过子宫切除术、双侧卵巢切除术（卵巢切除术）、双侧输卵管结扎术或输卵管闭塞术或绝经后的女性。

一个实用的定义是接受 1 年后没有月经并具有适当临床特征的绝经；例如，年龄合适，在没有激素替代疗法 (HRT) 的情况下 > 45 岁。 在有疑问的情况下，患者的促卵泡激素 (FSH) 值必须 >40 mIU/mL 并且雌二醇值必须 <40 pg/mL (<140 pmol/L)。

确定不是绝经后的女性患者必须使用充分的避孕措施，如上文针对有生育能力的女性所定义的那样。

正在哺乳的女性受试者必须在第一次程序治疗之前停止哺乳，并且必须在整个治疗期间和最后一次程序治疗后的 4 个月内停止哺乳。

如果受试者在项目治疗期间怀孕，应立即停止治疗。

根据适用的当地法规要求，在开始治疗之前，治疗医师必须获得患者的书面知情同意书。

排除标准：

符合此治疗计划资格的患者不得满足以下任何标准：

对与产品具有相似化学类别的任何药物或代谢物过敏史。

1. 葡萄膜或粘膜黑色素瘤。
2. 转移性疾病的证据。

3. 怀孕或哺乳的女性（患者必须停止哺乳才能参加该计划）。

   注意：尚未研究孕妇或哺乳期妇女的安全性和有效性。 经诺华国家制药组织医疗顾问/主任审查后，可单独考虑纳入孕妇或哺乳期妇女。

4. 有任何实验室异常或 AE/SAE 大于 3 级的患者 (CTCAE v5.0)
5. 不允许与其他全身性抗癌疗法同时治疗，手术除外（其他例外情况可能被允许，并且需要进行个体评估）。 目前正在接受另一种全身性抗癌治疗（例如化疗、免疫、生物或靶向治疗）的患者必须在开始使用曲美替尼和达拉非尼治疗之前停止使用。 注意：据报道同时使用达拉非尼和辐射会造成辐射性皮肤损伤。
6. 存在任何恶性肿瘤并确认激活 RAS 突变。 注：不需要前瞻性 RAS 测试。 但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格。
7. 对与曲美替尼或达拉非尼、赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或特异反应。
8. 任何医疗条件或身体检查或临床实验室检查结果，会使患者处于发生不良后果的高风险中。
9. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变的当前证据/风险。

10. 当前的心血管风险证据包括以下任何一项：

    • LVEF<LLN
    • 使用 Bazett 公式校正心率的 QT 间期≥ 480 毫秒
    • 临床上显着的不受控制的心律失常
    • 急性冠脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定型心绞痛）
    • 充血性心力衰竭 ≥ 纽约心脏协会定义的 II 级
11. 无法理解和遵守治疗说明和要求。