Programme d'utilisation compassionnelle Patients porteurs de la mutation BRAF dans le traitement adjuvant du mélanome après résection chirurgicale

Critère d'intégration:

1. A ou est prêt à donner son consentement au médecin traitant conformément aux exigences réglementaires locales.

2. A le diagnostic suivant : Mélanome cutané à haut risque (stade III) confirmé histologiquement (R0) avec mutation activatrice BRAF V600E/K confirmée.

   Les patients présentant une récidive ganglionnaire résécable initiale après un diagnostic de mélanome de stade I ou II sont éligibles. Les patients atteints d'un mélanome primitif inconnu ne sont pas éligibles.

3. Tous les essais cliniques auxquels le patient pourrait être admissible ont été exclus.
4. Reçoit des soins sur un site clinique avec un médecin traitant qui a de l'expérience dans l'administration d'agents expérimentaux pour les patients atteints de cette maladie, ou le patient est disposé et/ou capable de se rendre sur un site et de recevoir un traitement sous la direction d'un médecin ayant cette expérience.
5. Est capable de conserver des médicaments par voie orale et d'avaler des comprimés/gélules (des exceptions appropriées sont autorisées pour les patients incapables d'avaler des comprimés/gélules - cela dépend de la disponibilité d'autres formulations orales (liquides)).
6. N'est pas éligible pour participer à l'un des essais cliniques en cours de l'IMP ou a récemment terminé un essai clinique qui a été terminé et, après avoir envisagé d'autres options (par exemple, des extensions d'essai, des modifications, etc.), l'équipe clinique a déterminé que le traitement est nécessaire et il n'y a pas d'autres alternatives réalisables pour le patient.
7. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 3 (ou équivalent) et est dans un état clinique stable. REMARQUE : les patients dont l'état clinique se détériore rapidement avant le début du traitement ne doivent pas être pris en compte pour ce programme.
8. Ne nécessite pas de traitement avec des médicaments concomitants interdits (veuillez vous référer à l'IB ou à l'étiquette/RCP approuvé).
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir eu un test de grossesse sérique β-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement par dabrafenib et trametinib. Les sujets avec un résultat de test de grossesse positif doivent être exclus du programme. Les sujets avec un résultat de test de grossesse négatif doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace telle que décrite ci-dessous tout au long de la période de traitement et pour un total de 4 mois après la dernière dose de traitement.

Méthodes contraceptives pour les femmes en âge de procréer :

• Un dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
• Partenaire vasectomisé qui est stérile avant l'entrée de la patiente dans le programme d'utilisation compassionnelle, et cet homme est le seul partenaire sexuel de cette femme.
• Abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant la première dose de traitement, pendant toute la période de dosage et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de traitement. L'abstinence n'est acceptable que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation, etc.) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Contraception à double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec spermicide vaginal (mousse/gel/crème/suppositoire).

Remarque : Les méthodes à base d'hormones (par exemple, les contraceptifs oraux) ne sont pas autorisées comme contraception en raison des interactions médicamenteuses potentielles avec le dabrafenib.

Femmes non en âge de procréer Les femmes non en âge de procréer (c.-à-d. physiologiquement incapables de devenir enceintes) sont définies comme toute femme qui a subi une hystérectomie documentée, une ovariectomie bilatérale (ovariectomie), une ligature bilatérale des trompes ou une occlusion des trompes, ou qui est ménopausée.

Une définition pratique accepte la ménopause après 1 an sans règles avec un profil clinique approprié ; par exemple, adapté à l'âge, > 45 ans en l'absence de traitement hormonal substitutif (THS). Dans les cas douteux, le patient doit avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et une valeur d'estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).

Les patientes déterminées comme n'étant pas ménopausées doivent utiliser une contraception adéquate, telle que définie immédiatement ci-dessus pour les femmes en âge de procréer.

Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du programme de traitement et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du programme de traitement.

Si un sujet devient enceinte pendant la période de traitement du programme, les traitements doivent être arrêtés immédiatement.

Le consentement éclairé écrit du patient doit être obtenu par le médecin traitant avant le début du traitement conformément aux exigences réglementaires locales applicables.

Critère d'exclusion:

Les patients éligibles à ce plan de traitement ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

Antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ou à des métabolites de classes chimiques similaires à celles du produit.

1. Mélanome uvéal ou muqueux.
2. Preuve de maladie métastatique.

3. Femme enceinte ou qui allaite (la patiente doit cesser d'allaiter pour pouvoir s'inscrire au programme).

   REMARQUE : L'innocuité et l'efficacité chez les femmes enceintes ou qui allaitent n'ont pas été étudiées. L'inclusion d'une femme enceinte ou allaitante peut être envisagée individuellement après examen par le conseiller médical/directeur de Novartis Country Pharma Organization.

4. Patients présentant des anomalies de laboratoire ou des EI/SAE supérieurs au grade 3 (CTCAE v5.0)
5. Le traitement concomitant avec d'autres thérapies anticancéreuses systémiques n'est pas autorisé, à l'exception de la chirurgie (d'autres exceptions peuvent être autorisées et sont soumises à une évaluation individuelle). Les patients qui sont actuellement traités par un autre traitement anticancéreux systémique (par exemple, une chimiothérapie, une thérapie immunitaire, biologique ou ciblée) doivent arrêter l'utilisation avant le début du traitement par trametinib et dabrafenib. REMARQUE : Des lésions cutanées par rayonnement ont été signalées lors de l'utilisation simultanée de dabrafenib et de rayonnement.
6. Présence de toute tumeur maligne avec mutation RAS activatrice confirmée. REMARQUE : Un test RAS prospectif n'est pas requis. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité.
7. A une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib ou au dabrafenib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
8. Toute condition médicale ou examen physique ou résultats de laboratoire clinique qui exposeraient le patient à un risque élevé de résultat indésirable.
9. Données probantes actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale.

10. Preuve actuelle de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

    • FEVG<LLN
    • Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett ≥ 480 msec
    • Arythmies non contrôlées cliniquement significatives
    • Syndrome coronarien aigu (y compris infarctus du myocarde et angor instable)
    • Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe II telle que définie par la New York Heart Association
11. Incapable de comprendre et de se conformer aux instructions et aux exigences du traitement.