Programma di uso compassionevole Pazienti positivi alla mutazione BRAF nel trattamento adiuvante del melanoma dopo resezione chirurgica

Criterio di inclusione:

1. Ha o è disposto a dare il consenso al medico curante in conformità con i requisiti normativi locali.

2. - Ha la seguente diagnosi: Melanoma cutaneo ad alto rischio (stadio III) confermato istologicamente completamente asportato (R0) con mutazione attivante BRAF V600E/K confermata.

   Sono ammissibili i pazienti che presentano una recidiva linfonodale resecabile iniziale dopo una diagnosi di melanoma in stadio I o II. I pazienti con un melanoma primario sconosciuto non sono ammissibili.

3. Tutti gli studi clinici per i quali il paziente potrebbe qualificarsi sono stati esclusi.
4. Sta ricevendo cure presso un centro clinico con un medico curante che ha esperienza nella somministrazione di agenti sperimentali per pazienti con questa condizione, o il paziente è disposto e/o in grado di recarsi in un centro e ricevere cure sotto la guida di un medico con questa esperienza.
5. È in grado di trattenere farmaci orali e deglutire compresse/capsule (sono consentite appropriate eccezioni per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse/capsule - ciò è soggetto alla disponibilità di formulazioni orali (liquide) alternative).
6. Non è idoneo a partecipare a nessuna delle sperimentazioni cliniche in corso dell'IMP o ha recentemente completato una sperimentazione clinica che è stata terminata e, dopo aver considerato altre opzioni (ad esempio, estensioni della sperimentazione, modifiche, ecc.), il team clinico ha determinato che il trattamento è necessario e non ci sono altre alternative praticabili per il paziente.
7. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 3 (o equivalente) ed è in condizioni cliniche stabili. NOTA: i pazienti in condizioni cliniche in rapido deterioramento prima dell'inizio della terapia non devono essere presi in considerazione per questo programma.
8. Non richiede trattamento con farmaci concomitanti proibiti (fare riferimento all'IB o all'etichetta approvata/RCP).
9. Le donne in età fertile devono aver avuto un test di gravidanza negativo per la gonadotropina corionica umana (β-gonadotropina corionica) sierica nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con dabrafenib e trametinib. I soggetti con risultato positivo al test di gravidanza devono essere esclusi dal programma. I soggetti con risultato negativo al test di gravidanza devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace come descritto di seguito per tutto il periodo di trattamento e per un totale di 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento.

Metodi contraccettivi per le donne in età fertile:

• Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
• Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso della paziente nel programma di Uso Compassionevole, e questo maschio è l'unico partner sessuale per quella femmina.
• Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima della prima dose di trattamento, durante il periodo di somministrazione e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori, ecc.) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Contraccezione a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con agente spermicida vaginale (schiuma/gel/crema/supposta).

Nota: i metodi a base ormonale (ad es. contraccettivi orali) non sono consentiti come contraccezione a causa di potenziali interazioni farmacologiche con dabrafenib.

Donne non in età fertile Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta) è definita come qualsiasi donna che abbia subito un'isterectomia documentata, un'ovariectomia bilaterale (ovariectomia), una legatura delle tube bilaterale o un'occlusione delle tube o che sia in post-menopausa.

Una definizione pratica accetta la menopausa dopo 1 anno senza mestruazioni con un profilo clinico appropriato; es., età appropriata, >45 anni in assenza di terapia ormonale sostitutiva (HRT). In casi dubbi, il paziente deve avere un valore di ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL e un valore di estradiolo <40 pg/mL (<140 pmol/L).

Le pazienti di sesso femminile determinate a non essere in post-menopausa devono usare un metodo contraccettivo adeguato, come definito immediatamente sopra per le donne in età fertile.

Le donne che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento del programma e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento del programma.

Se un soggetto rimane incinta durante il periodo di trattamento del programma, i trattamenti devono essere interrotti immediatamente.

Il consenso informato scritto del paziente deve essere ottenuto dal medico curante prima dell'inizio del trattamento in conformità con i requisiti normativi locali applicabili.

Criteri di esclusione:

I pazienti idonei per questo piano di trattamento non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

Storia di ipersensibilità a farmaci o metaboliti di classi chimiche simili a quelle del prodotto.

1. Melanoma dell'uvea o della mucosa.
2. Evidenza di malattia metastatica.

3. Donne in gravidanza o in allattamento (il paziente deve interrompere l'allattamento per iscriversi al programma).

   NOTA: la sicurezza e l'efficacia nelle donne in gravidanza o che allattano non sono state studiate. L'inclusione di donne incinte o che allattano può essere presa in considerazione individualmente previa revisione da parte del consulente medico/direttore medico dell'organizzazione Novartis Country Pharma.

4. Pazienti con anomalie di laboratorio o eventi avversi/SAE superiori al grado 3 (CTCAE v5.0)
5. Non è consentito il trattamento concomitante con altre terapie antitumorali sistemiche, ad eccezione della chirurgia (altre eccezioni potrebbero essere consentite e sono soggette a valutazione individuale). I pazienti attualmente in trattamento con un'altra terapia antitumorale sistemica (ad es. chemioterapia, terapia immunitaria, biologica o mirata) devono interrompere l'uso prima dell'inizio del trattamento con trametinib e dabrafenib. NOTA: Sono state segnalate lesioni cutanee da radiazioni con l'uso concomitante di dabrafenib e radiazioni.
6. Presenza di qualsiasi tumore maligno con mutazione RAS attivante confermata. NOTA: il test RAS prospettico non è richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità.
7. Ha una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati a trametinib o dabrafenib, o agli eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO).
8. Qualsiasi condizione medica o esame fisico o risultati di laboratorio clinici che metterebbero il paziente ad alto rischio di esito negativo.
9. Prove attuali / rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale.

10. Prove attuali di rischio cardiovascolare, incluso uno dei seguenti:

    • LVEF<LLN
    • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett ≥ 480 msec
    • Aritmie non controllate clinicamente significative
    • Sindrome coronarica acuta (inclusi infarto del miocardio e angina instabile)
    • Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe II come definita dalla New York Heart Association
11. Non è in grado di comprendere e rispettare le istruzioni e i requisiti del trattamento.