脑损伤相关疲劳和认知改变患者的全基因组关联研究 (BIAFAC)

每年有 150 万儿童和成人遭受头部和大脑创伤，导致 TBI。 我们的研究表明，在一部分患者中，TBI 会导致垂体功能障碍和生长激素 (GH) 分泌异常。 与 GH 分泌异常相关的临床综合征的特征是严重疲劳和与执行功能、短期记忆和处理速度指数相关的认知功能障碍。 这些患者的疲劳非常严重，使人衰弱，无法维持平时的活动水平。 我们将这种综合征称为脑损伤相关疲劳和认知改变（BIAFAC）。

我们最近的工作表明，重组人生长激素替代疗法可显着改善 BIAFAC 患者的认知和身体功能障碍。 rhGH 治疗后，疲劳的改善通常先于认知的改善（约 3 个月）（约 4-5 个月）。 尽管rhGH替代疗法可以缓解BIAFAC症状，但它并不能治愈根本原因，因为rhGH停药后症状会再次出现。

尽管导致 BIAFAC 的机制尚未确定，但我们之前的研究表明，一年的 GH 治疗可导致症状缓解，这与大脑形态测量和连通性的变化有关。 这些相关的大脑变化包括额叶皮质厚度和灰质体积的增加以及与体感网络相关区域的静息状态连接变化

了解 BIAFAC 的下一步是开发一种生物标志物来识别易患这种综合征的个体。 密歇根大学维护着一个可搜索的 DataDirect 数据库，其中包含超过 400 万份个人患者医疗记录，通过密歇根基因组计划 (MGI) 与从超过 70,000 名患者收集的基因组数据相关联。 通过与密歇根大学合作，我们有一个独特的机会将其广泛的基因组数据库与我们目前正在接受 BIAFAC 治疗的 100 多名 UTMB 患者相结合，以寻找与 BIAFAC 相关的常见遗传标记。 为了通过 BIAFAC 识别 UM 基因组数据库中的患者，我们将开发一种基于 BIAFAC 症状的风险分层机器学习算法。 该算法的首次使用将从 UM 数据库中的约 9,000 名患者开始，这些患者已被识别出疲劳和不适的诊断代码。 一旦识别出这些患者，我们将联系选定的队列，以确认识别 BIAFAC 患者的算法的准确性。 一旦我们完成了 BIAFAC UTMB 患者的基因分型，并在 UM 基因组数据库中识别出 BIAFAC 患者，我们将执行全基因组关联研究 (GWAS)，以寻找共同的遗传标记

目标：

具体目标 1：识别 UM MGI 队列中表现出与 BIAFAC 相关的积极特征的患者。 UM 密歇根州基因组计划 (MGI) 队列中的患者将通过与疲劳、不适和其他相关诊断相关的 ICD-9、ICD-10 和 CPT 代码进行筛选。 将开发自然语言处理（NLP）方法来解析候选患者的临床记录，识别相关的医学概念，并结合特征来识别候选患者。 将使用人工审核来评估这些算法的准确性。

具体目标 2：开发 UTMB 和 UM 的 EHR 系统的医学概念图。 UTMB 和 UM 中医学概念的语义表示将根据从每个站点总结的这些概念的共现模式生成。 将开发统计方法来生成 UTMB 和 UM 之间的医学概念映射，并利用经过训练的表示来协调各机构之间的数据。 学习到的映射可以促进经过训练的算法从一个系统转移到另一个系统。

具体目标 3：开发可计算的表型来识别具有 BIAFAC 的 TBI 患者，将目标 2 中确定的概念图与目标 1 中确定的基于临床记录的特征相结合。

具体目标 4：对 UTMB 队列进行遗传分析。 MGI 队列个体在 Infinium Global Screening Array 上进行基因分型，并估计含有 >10M 遗传标记。 我们将利用这些数据对目标 3 中确定的表型进行全基因组关联研究 (GWAS)，方法是测试每个变异的关联性，同时考虑人口分层等混杂因素。

实验方案。

研究人员将研究有轻度 TBI 病史的受试者（年龄 18-70 岁）（n=100）。

所有出现 TBI 和 BIAFAC 症状的患者都将被邀请参加。

TBI 受试者将采集唾液，可能还采集血液进行 DNA 提取和基因分型，这些数据将用于 GWAS。