Genomomfattande associeringsstudie i patienter med hjärnskada associerad trötthet och förändrad kognition (BIAFAC)

Årligen upplever 1,5 miljoner barn och vuxna trauma mot huvudet och hjärnan som resulterar i en TBI. Vår forskning tyder på att hos en undergrupp av patienter inducerar TBI hypofysdysfunktion och onormal utsöndring av tillväxthormon (GH). Det kliniska syndromet associerat med onormal GH-utsöndring kännetecknas av djup trötthet och kognitiv dysfunktion relaterad till exekutiva funktioner, korttidsminne och bearbetningshastighetsindex. Trötthet hos dessa patienter är djupgående och försvagande, vilket gör att de inte kan behålla sina vanliga aktivitetsnivåer. Vi har kallat detta syndrom Brain Injury Associated Fatigue and Altered Cognition (BIAFAC).

Vårt senaste arbete har visat att kognitiv och fysisk dysfunktion förbättras avsevärt med rekombinant humant tillväxthormonersättning hos patienter med BIAFAC. Förbättringar av trötthet föregår ofta (~3 månader) förbättringar i kognition (~4-5 månader) efter rhGH-behandling. Även om rhGH-ersättning lindrar BIAFAC-symtom, botar det inte den bakomliggande orsaken, eftersom symtom återkommer med rhGH-abstinens.

Även om mekanismerna som orsakar BIAFAC inte har fastställts, visade vår tidigare forskning att ett års GH-behandling resulterade i symtomlindring som var associerad med förändringar i hjärnans morfometri och anslutningar. Dessa associerade hjärnförändringar inkluderar ökad frontal kortikal tjocklek och grå substansvolym såväl som förändringar i vilotillståndskonnektivitet i regioner associerade med somatosensoriska nätverk

Nästa steg för att förstå BIAFAC är att utveckla en biomarkör som identifierar individer som är mottagliga för att utveckla detta syndrom. University of Michigan har en sökbar DataDirect-databas med över 4 miljoner individuella patientjournaler kopplade via Michigan Genomics Initiative (MGI) till genomisk data som samlats in från över 70 000 patienter. Genom att samarbeta med University of Michigan har vi en unik möjlighet att kombinera deras omfattande genomiska databas med de mer än 100 UTMB-patienter som vi för närvarande behandlar för BIAFAC för att söka efter vanliga genetiska markörer associerade med BIAFAC. För att identifiera patienter i UM:s genomiska databas med BIAFAC kommer vi att utveckla en riskstratifierad maskininlärningsalgoritm baserad på BIAFAC-symptom. Initial användning av algoritmen kommer att börja med cirka 9 000 patienter i UM-databasen som redan har identifierats med en diagnoskod för trötthet och sjukdomskänsla. När dessa patienter har identifierats kommer en utvald kohort att kontaktas för att bekräfta noggrannheten hos algoritmen för att identifiera BIAFAC-patienter. När vi väl har slutfört genotypningen av UTMB-patienter med BIAFAC och har identifierat patienterna med BIAFAC i UM-genomdatabasen, kommer en genomomfattande associationsstudie (GWAS) att utföras för att leta efter vanliga genetiska markörer

Mål:

Specifikt mål 1: Identifiera patienter i UM MGI-kohorten som visar positiva egenskaper associerade med BIAFAC. Patienter i UM Michigan Genomic Initiative (MGI)-kohorten kommer att filtreras genom ICD-9, ICD-10 och CPT-koder förknippade med trötthet, sjukdomskänsla och andra relaterade diagnoser. Naturliga språkbehandlingsmetoder (NLP) kommer att utvecklas för att analysera kliniska anteckningar från kandidatpatienter, känna igen relevanta medicinska koncept och kombinera funktioner för att identifiera kandidater. Dessa kommer att utvärderas för algoritmisk noggrannhet med hjälp av manuell granskning.

Specifikt mål 2: Utveckla medicinsk konceptkartläggning av EPJ-system över UTMB och UM. Semantiska representationer av medicinska begrepp i UTMB och UM kommer att genereras baserat på samförekomstmönster av dessa begrepp sammanfattade från varje plats. Statistiska metoder kommer att utvecklas för att generera en kartläggning av de medicinska koncepten mellan UTMB och UM och harmonisera data mellan institutioner som utnyttjar de utbildade representationerna. Den inlärda kartläggningen kan underlätta överföringen av tränade algoritmer från ett system till ett annat.

Specifikt mål 3: Utveckla en beräkningsbar fenotyp för att identifiera TBI-patienter med BIAFAC, genom att kombinera konceptkartläggningen som identifierats i Mål 2 med kliniska anteckningsbaserade egenskaper identifierade i Mål 1.

Specifikt mål 4: Genomför genetisk analys av UTMB-kohorten. MGI-kohortindividerna genotypas på en Infinium Global Screening Array och beräknas innehålla >10M genetiska markörer. Vi kommer att använda dessa data för att utföra en genomomfattande associationsstudie (GWAS) av fenotyperna som identifierats i mål 3 genom att testa varje variant för association samtidigt som vi tar hänsyn till konfounders som befolkningsstratifiering.

Experimentellt protokoll.

Utredarna kommer att studera ämnen (i åldern 18-70 år) med en historia av mild TBI (n=100).

Alla patienter som uppvisar TBI- och BIAFAC-symtom kommer att bjudas in att delta.

TBI-personer kommer att få saliv och eventuellt blod tas för DNA-extraktion och genotypning, vilket kommer att användas för GWAS.