뇌 손상 관련 피로 및 인지 변화가 있는 환자에 대한 게놈 차원 연관 연구(BIAFAC)

매년 150만 명의 어린이와 성인이 머리와 뇌에 외상을 입어 TBI를 경험합니다. 우리의 연구에 따르면 일부 환자에서는 TBI가 뇌하수체 기능 장애와 비정상적인 성장 호르몬(GH) 분비를 유도하는 것으로 나타났습니다. 비정상적인 GH 분비와 관련된 임상 증후군은 실행 기능, 단기 기억 및 처리 속도 지수와 관련된 심각한 피로 및 인지 기능 장애를 특징으로 합니다. 이들 환자의 피로는 심하고 쇠약해져서 평소 활동 수준을 유지할 수 없게 됩니다. 우리는 이 증후군을 BIAFAC(뇌 손상 관련 피로 및 인지 변화)라고 명명했습니다.

우리의 최근 연구에 따르면 BIAFAC 환자의 재조합 인간 성장 호르몬 대체 요법으로 인지 및 신체 기능 장애가 크게 개선되는 것으로 나타났습니다. 피로 개선은 종종 rhGH 치료 후 인지 개선(~4~5개월)보다 먼저(~3개월) 발생합니다. rhGH 대체는 BIAFAC 증상을 완화시키지만 rhGH 중단으로 증상이 재발하므로 근본 원인을 치료하지는 않습니다.

BIAFAC를 유발하는 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만, 우리의 이전 연구에서는 1년간의 GH 치료로 인해 뇌 형태계측 및 연결성의 변화와 관련된 증상이 완화되었다는 사실이 입증되었습니다. 이러한 관련 뇌 변화에는 전두엽 피질 두께 증가 및 회백질 부피뿐만 아니라 체성감각 네트워크와 관련된 영역의 휴식 상태 연결 변화도 포함됩니다.

BIAFAC를 이해하는 다음 단계는 이 증후군이 발생하기 쉬운 개인을 식별하는 바이오마커를 개발하는 것입니다. 미시간 대학은 MGI(Michigan Genomics Initiative)를 통해 70,000명 이상의 환자로부터 수집된 게놈 데이터와 연결된 400만 명 이상의 개별 환자 의료 기록이 포함된 검색 가능한 DataDirect 데이터베이스를 유지 관리합니다. 미시간 대학과 협력함으로써 우리는 BIAFAC와 관련된 공통 유전자 마커를 검색하기 위해 현재 BIAFAC를 위해 치료하고 있는 100명 이상의 UTMB 환자와 광범위한 게놈 데이터베이스를 결합할 수 있는 독특한 기회를 갖게 되었습니다. BIAFAC를 사용하여 UM 게놈 데이터베이스에서 환자를 식별하기 위해 BIAFAC 증상을 기반으로 위험 계층화 기계 학습 알고리즘을 개발할 것입니다. 알고리즘의 초기 사용은 이미 피로 및 불쾌감 진단 코드로 식별된 UM 데이터베이스의 약 9,000명의 환자부터 시작됩니다. 이러한 환자가 확인되면 선택된 코호트에 연락하여 BIAFAC 환자를 식별하는 알고리즘의 정확성을 확인하게 됩니다. BIAFAC를 사용하여 UTMB 환자의 유전형 분석을 완료하고 UM 게놈 데이터베이스에서 BIAFAC 환자를 식별하면 공통 유전자 마커를 찾기 위해 게놈 전체 연관 연구(GWAS)가 실행됩니다.

목표:

구체적인 목표 1: BIAFAC와 관련된 긍정적인 특성을 보이는 UM MGI 코호트의 환자를 식별합니다. UM Michigan Genomic Initiative(MGI) 코호트의 환자는 피로, 불쾌감 및 기타 관련 진단과 관련된 ICD-9, ICD-10 및 CPT 코드를 통해 필터링됩니다. 자연어 처리(NLP) 접근 방식은 후보 환자의 임상 기록을 구문 분석하고, 관련 의료 개념을 인식하고, 기능을 결합하여 후보를 식별하기 위해 개발됩니다. 이는 수동 검토를 통해 알고리즘 정확성을 평가합니다.

구체적인 목표 2: UTMB 및 UM 전반에 걸쳐 EHR 시스템의 의료 개념 매핑을 개발합니다. UTMB 및 UM의 의료 개념에 대한 의미론적 표현은 각 사이트에서 요약된 이러한 개념의 동시 발생 패턴을 기반으로 생성됩니다. UTMB와 UM 간의 의료 개념 매핑을 생성하고 훈련된 표현을 활용하여 기관 전체의 데이터를 조화시키기 위한 통계적 방법이 개발될 것입니다. 학습된 매핑은 훈련된 알고리즘을 한 시스템에서 다른 시스템으로 쉽게 전송할 수 있습니다.

구체적인 목표 3: 목표 2에서 식별된 개념 매핑과 목표 1에서 식별된 임상 노트 기반 특징을 결합하여 BIAFAC로 TBI 환자를 식별하기 위한 계산 가능한 표현형을 개발합니다.

구체적인 목표 4: UTMB 코호트의 유전자 분석을 수행합니다. MGI 코호트 개체는 Infinium Global Screening Array에서 유전자형이 결정되고 >10M 유전자 마커를 포함하는 것으로 간주됩니다. 우리는 이 데이터를 사용하여 인구 계층화와 같은 혼란 요인을 설명하면서 각 변종의 연관성을 테스트함으로써 목표 3에서 식별된 표현형의 게놈 전체 연관 연구(GWAS)를 수행할 것입니다.

실험 프로토콜.

연구자들은 경증 TBI 병력이 있는 피험자(18~70세)를 연구할 예정입니다(n=100).

TBI 및 BIAFAC 증상을 보이는 모든 환자가 참여하도록 초대됩니다.

TBI 피험자는 DNA 추출 및 유전자형 분석을 위해 타액과 혈액을 채취할 수 있으며 이는 GWAS에 사용됩니다.