Genom-szintű asszociációs tanulmány agysérüléssel összefüggő fáradtságban és megváltozott kognitív képességben szenvedő betegeknél (BIAFAC)

Évente 1,5 millió gyermek és felnőtt éri traumát a fejében és az agyában, ami TBI-t eredményez. Kutatásunk azt sugallja, hogy a betegek egy részében a TBI az agyalapi mirigy diszfunkcióját és abnormális növekedési hormon (GH) szekréciót okoz. A kóros GH-szekrécióval kapcsolatos klinikai szindrómát mély fáradtság és kognitív diszfunkció jellemzi, amely a végrehajtó funkcióhoz, a rövid távú memóriához és a feldolgozási sebesség indexéhez kapcsolódik. Ezeknél a betegeknél a fáradtság mély és legyengítő, ezért nem tudják fenntartani szokásos aktivitási szintjüket. Ezt a szindrómát agysérüléssel összefüggő fáradtságnak és megváltozott kognitív képességnek (BIAFAC) neveztük el.

Legutóbbi munkánk kimutatta, hogy a kognitív és fizikai diszfunkció jelentősen javult a BIAFAC-ban szenvedő betegek rekombináns humán növekedési hormon pótlásával. A fáradtság javulása gyakran megelőzi (~3 hónap) a kogníció javulását (~4-5 hónap) az rhGH-kezelést követően. Bár az rhGH-pótlás enyhíti a BIAFAC-tüneteket, nem gyógyítja meg a kiváltó okot, mivel a tünetek az rhGH-elvonáskor ismét jelentkeznek.

Bár a BIAFAC-ot okozó mechanizmusokat nem határozták meg, korábbi kutatásaink azt mutatták, hogy egy évnyi GH-kezelés a tünetek enyhülését eredményezte, ami az agy morfometriájának és kapcsolati képességének változásaihoz kapcsolódik. Ezek a kapcsolódó agyi változások közé tartozik a megnövekedett frontális kortikális vastagság és a szürkeállomány térfogata, valamint a nyugalmi állapot kapcsolódási változásai a szomatoszenzoros hálózatokhoz kapcsolódó régiókban

A BIAFAC megértésének következő lépése egy olyan biomarker kifejlesztése, amely azonosítja azokat az egyéneket, akik hajlamosak a szindróma kialakulására. A Michigani Egyetem kereshető DataDirect adatbázist tart fenn, amely több mint 4 millió egyéni beteg-egészségügyi rekordot tartalmaz, amelyek a Michigan Genomics Initiative (MGI) révén összekapcsolódnak a több mint 70 000 betegtől gyűjtött genomikai adatokkal. A Michigani Egyetemmel együttműködve egyedülálló lehetőségünk nyílik arra, hogy kiterjedt genomiális adatbázisukat egyesítsük a jelenleg BIAFAC miatt kezelt több mint 100 UTMB-beteggel, hogy a BIAFAC-hoz kapcsolódó közös genetikai markereket keressük. Az UM genomikai adatbázisban szereplő betegek BIAFAC-tal történő azonosítása érdekében kockázati rétegzett gépi tanulási algoritmust dolgozunk ki a BIAFAC tünetek alapján. Az algoritmus kezdeti használata körülbelül 9000 olyan beteggel kezdődik az UM-adatbázisban, akiknél már azonosították a fáradtság és rossz közérzet diagnosztikai kódját. Miután ezeket a betegeket azonosították, egy kiválasztott kohorsz felveszi a kapcsolatot a BIAFAC-betegek azonosítására szolgáló algoritmus pontosságának megerősítése érdekében. Miután befejeztük a BIAFAC-os UTMB-betegek genotipizálását, és azonosítottuk a BIAFAC-ban szenvedő betegeket az UM genomi adatbázisban, egy genom-szerte asszociációs vizsgálatot (GWAS) hajtanak végre a közös genetikai markerek felkutatására.

Célok:

1. specifikus cél: Azonosítsa az UM MGI kohorszban azokat a betegeket, akik a BIAFAC-hoz kapcsolódó pozitív vonásokat mutatnak. Az UM Michigan Genomic Initiative (MGI) csoportba tartozó betegeket a fáradtsághoz, rossz közérzethez és más kapcsolódó diagnózisokhoz kapcsolódó ICD-9, ICD-10 és CPT kódok alapján szűrjük. Természetes nyelvi feldolgozási (NLP) megközelítéseket fognak kidolgozni a jelölt betegek klinikai feljegyzéseinek elemzésére, a releváns orvosi fogalmak felismerésére és a jelöltek azonosítására szolgáló funkciók kombinálására. Ezek algoritmikus pontossága manuális ellenőrzéssel kerül kiértékelésre.

2. konkrét cél: EHR-rendszerek orvosi koncepció-leképezésének kidolgozása UTMB és UM között. Az orvosi fogalmak szemantikai reprezentációi az UTMB-ben és az UM-ban az egyes oldalakról összefoglalt e fogalmak együttes előfordulási mintái alapján jönnek létre. Statisztikai módszereket fejlesztenek ki az UTMB és az UM közötti orvosi koncepciók feltérképezésére, valamint az adatok harmonizálására az intézmények között, kihasználva a képzett reprezentációkat. A tanult leképezés megkönnyítheti a betanított algoritmusok átvitelét egyik rendszerről a másikra.

3. konkrét cél: Számítható fenotípus kidolgozása a BIAFAC-ban szenvedő TBI-s betegek azonosítására, a 2. célban azonosított fogalomtérképezés és az 1. célban azonosított klinikai jegyzetalapú jellemzők kombinálásával.

4. konkrét cél: Az UTMB kohorsz genetikai elemzése. Az MGI kohorsz egyedeit Infinium Global Screening Array-en genotipizáltuk, és több mint 10 millió genetikai markert tartalmaznak. Ezeket az adatokat a 3. célban azonosított fenotípusok genomszintű asszociációs vizsgálatának (GWAS) elvégzésére fogjuk felhasználni úgy, hogy az egyes változatokat asszociációra teszteljük, miközben figyelembe vesszük az olyan zavaró tényezőket, mint a populáció rétegződése.

Kísérleti Protokoll.

A vizsgálók olyan (18-70 éves) alanyokat vizsgálnak, akiknek a kórtörténetében enyhe TBI (n=100) szerepel.

Minden TBI- és BIAFAC-tünetekkel rendelkező beteget meghívnak a részvételre.

A TBI alanyoktól nyálat és esetleg vért vesznek a DNS-kivonáshoz és a genotipizáláshoz, amelyet a GWAS-hoz használnak fel.