Genomomfattende assosiasjonsstudie i pasienter med hjerneskade assosiert tretthet og endret kognisjon (BIAFAC)

Årlig opplever 1,5 millioner barn og voksne traumer i hodet og hjernen som resulterer i en TBI. Vår forskning tyder på at hos en undergruppe av pasienter induserer TBI hypofysedysfunksjon og unormal sekresjon av veksthormon (GH). Det kliniske syndromet assosiert med unormal GH-sekresjon er preget av dyp tretthet og kognitiv dysfunksjon relatert til eksekutiv funksjon, korttidshukommelse og prosesseringshastighetsindeks. Tretthet hos disse pasientene er dyp og svekkende og gjør dem ute av stand til å opprettholde sitt vanlige aktivitetsnivå. Vi har kalt dette syndromet Brain Injury Associated Fatigue and Altered Cognition (BIAFAC).

Vårt nylige arbeid har vist at kognitiv og fysisk dysfunksjon er betydelig forbedret med rekombinant humant veksthormonerstatning hos pasienter med BIAFAC. Forbedringer i tretthet går ofte foran (~3 måneder) forbedringer i kognisjon (~4-5 måneder) etter rhGH-behandling. Selv om rhGH-erstatning lindrer BIAFAC-symptomer, kurerer den ikke den underliggende årsaken, siden symptomene oppstår igjen med rhGH-abstinenser.

Selv om mekanismene som forårsaker BIAFAC ikke har blitt bestemt, viste vår tidligere forskning at et år med GH-behandling resulterte i symptomlindring som var assosiert med endringer i hjernemorfometri og tilkobling. Disse assosierte hjerneforandringene inkluderer økt frontal kortikal tykkelse og gråstoffvolum, samt endringer i hviletilstandsforbindelser i regioner assosiert med somatosensoriske nettverk

Det neste trinnet for å forstå BIAFAC er å utvikle en biomarkør som identifiserer individer som er mottakelige for å utvikle dette syndromet. University of Michigan har en søkbar DataDirect-database med over 4 millioner individuelle pasientjournaler koblet via Michigan Genomics Initiative (MGI) til genomiske data samlet inn fra over 70 000 pasienter. Ved å samarbeide med University of Michigan har vi en unik mulighet til å kombinere deres omfattende genomiske database med de mer enn 100 UTMB-pasientene vi for tiden behandler for BIAFAC for å søke etter vanlige genetiske markører assosiert med BIAFAC. For å identifisere pasienter i UMs genomiske database med BIAFAC, vil vi utvikle en risikostratifisert maskinlæringsalgoritme basert på BIAFAC-symptomer. Den første bruken av algoritmen vil begynne med cirka 9000 pasienter i UM-databasen som allerede er identifisert med en diagnosekode for tretthet og ubehag. Når disse pasientene er identifisert, vil en utvalgt kohort bli kontaktet for å bekrefte nøyaktigheten til algoritmen for å identifisere BIAFAC-pasienter. Når vi har fullført genotypingen av UTMB-pasienter med BIAFAC og har identifisert pasientene med BIAFAC i UM-genomdatabasen, vil en genomomfattende assosiasjonsstudie (GWAS) bli utført for å se etter vanlige genetiske markører

Mål:

Spesifikt mål 1: Identifisere pasienter i UM MGI-kohorten som viser positive egenskaper assosiert med BIAFAC. Pasienter i UM Michigan Genomic Initiative (MGI)-kohorten vil bli filtrert gjennom ICD-9, ICD-10 og CPT-koder assosiert med tretthet, ubehag og andre relaterte diagnoser. Naturlig språkbehandling (NLP) tilnærminger vil bli utviklet for å analysere kliniske notater fra kandidatpasienter, gjenkjenne relevante medisinske konsepter og kombinere funksjoner for å identifisere kandidater. Disse vil bli evaluert for algoritmisk nøyaktighet ved hjelp av manuell gjennomgang.

Spesifikt mål 2: Utvikle medisinsk konseptkartlegging av EPJ-systemer på tvers av UTMB og UM. Semantiske representasjoner av medisinske konsepter i UTMB og UM vil bli generert basert på samtidige forekomstmønstre av disse konseptene oppsummert fra hvert nettsted. Statistiske metoder vil bli utviklet for å generere en kartlegging av de medisinske konseptene mellom UTMB og UM og harmonisere dataene på tvers av institusjoner som utnytter de trente representasjonene. Den lærte kartleggingen kan lette overføringen av trente algoritmer fra ett system til et annet.

Spesifikt mål 3: Utvikle en beregningsbar fenotype for å identifisere TBI-pasienter med BIAFAC, ved å kombinere konseptkartleggingen identifisert i mål 2 med kliniske notatbaserte funksjoner identifisert i mål 1.

Spesifikt mål 4: Gjennomføre genetisk analyse av UTMB-kohorten. MGI-kohortindividene er genotypet på en Infinium Global Screening Array og beregnet til å inneholde >10M genetiske markører. Vi vil bruke disse dataene til å utføre en genomomfattende assosiasjonsstudie (GWAS) av fenotypene identifisert i mål 3 ved å teste hver variant for assosiasjon mens vi tar hensyn til konfoundere som populasjonsstratifisering.

Eksperimentell protokoll.

Etterforskerne skal studere emner (i alderen 18-70 år) med en historie med mild TBI (n=100).

Alle pasienter med TBI- og BIAFAC-symptomer vil bli invitert til å delta.

TBI-personer vil få spytt og eventuelt blod tatt for DNA-ekstraksjon og genotyping, som vil bli brukt til GWAS.