Genomová asociační studie u pacientů s únavou a změněnou kognicí související s poraněním mozku (BIAFAC)

Ročně 1,5 milionu dětí a dospělých zažije trauma hlavy a mozku, které má za následek TBI. Náš výzkum naznačuje, že u podskupiny pacientů vyvolává TBI dysfunkci hypofýzy a abnormální sekreci růstového hormonu (GH). Klinický syndrom spojený s abnormální sekrecí GH je charakterizován hlubokou únavou a kognitivní dysfunkcí související s výkonnou funkcí, krátkodobou pamětí a indexem rychlosti zpracování. Únava u těchto pacientů je hluboká a vysilující, takže nejsou schopni udržet svou obvyklou úroveň aktivity. Tento syndrom jsme nazvali Brain Injury Associated Fatigue and Altered Cognition (BIAFAC).

Naše nedávná práce ukázala, že kognitivní a fyzické dysfunkce jsou významně zlepšeny rekombinantní náhradou lidského růstového hormonu u pacientů s BIAFAC. Zlepšení únavy často předchází (~3 měsíce) zlepšení kognice (~4-5 měsíců) po léčbě rhGH. Ačkoli náhrada rhGH zmírňuje příznaky BIAFAC, neléčí základní příčinu, protože symptomy se znovu objevují po vysazení rhGH.

Ačkoli mechanismy způsobující BIAFAC nebyly stanoveny, náš předchozí výzkum ukázal, že rok léčby GH vedl ke zmírnění symptomů, které byly spojeny se změnami v morfometrii mozku a konektivitě. Tyto související změny mozku zahrnují zvýšenou tloušťku frontální kortikální kůry a objem šedé hmoty, stejně jako změny konektivity v klidovém stavu v oblastech spojených se somatosenzorickými sítěmi.

Dalším krokem k pochopení BIAFAC je vyvinout biomarker, který identifikuje jedince, kteří jsou náchylní k rozvoji tohoto syndromu. Michiganská univerzita spravuje databázi DataDirect s možností vyhledávání více než 4 milionů individuálních lékařských záznamů pacientů propojených prostřednictvím Michigan Genomics Initiative (MGI) s genomickými daty shromážděnými od více než 70 000 pacientů. Díky spolupráci s University of Michigan máme jedinečnou příležitost spojit jejich rozsáhlou genomickou databázi s více než 100 pacienty s UTMB, které v současné době léčíme kvůli BIAFAC, abychom hledali společné genetické markery spojené s BIAFAC. Abychom identifikovali pacienty v genomové databázi UM pomocí BIAFAC, vyvineme rizikově stratifikovaný algoritmus strojového učení založený na symptomech BIAFAC. Počáteční použití algoritmu začne s přibližně 9 000 pacienty v databázi UM, u kterých již byl identifikován diagnostický kód únavy a malátnosti. Jakmile budou tito pacienti identifikováni, bude kontaktována vybraná kohorta, aby se potvrdila přesnost algoritmu při identifikaci pacientů BIAFAC. Jakmile dokončíme genotypizaci pacientů s UTMB pomocí BIAFAC a identifikujeme pacienty s BIAFAC v genomové databázi UM, bude provedena celogenomová asociační studie (GWAS), aby se hledaly společné genetické markery

Cíle:

Specifický cíl 1: Identifikovat pacienty v kohortě UM MGI, kteří vykazují pozitivní rysy spojené s BIAFAC. Pacienti v kohortě UM Michigan Genomic Initiative (MGI) budou filtrováni pomocí kódů ICD-9, ICD-10 a CPT spojených s únavou, malátností a dalšími souvisejícími diagnózami. Budou vyvinuty přístupy zpracování přirozeného jazyka (NLP), aby bylo možné analyzovat klinické poznámky kandidátských pacientů, rozpoznat relevantní lékařské koncepty a kombinovat funkce k identifikaci kandidátů. Ty budou vyhodnoceny z hlediska algoritmické přesnosti pomocí ruční kontroly.

Specifický cíl 2: Vyvinout lékařské koncepční mapování systémů EHR napříč UTMB a UM. Sémantické reprezentace lékařských pojmů v UTMB a UM budou generovány na základě vzorců společného výskytu těchto pojmů shrnutých z každého místa. Budou vyvinuty statistické metody pro generování mapování lékařských konceptů mezi UTMB a UM a harmonizace dat napříč institucemi s využitím vyškolených reprezentací. Naučené mapování může usnadnit přenos natrénovaných algoritmů z jednoho systému do druhého.

Specifický cíl 3: Vyvinout vypočítatelný fenotyp k identifikaci pacientů s TBI s BIAFAC, a to kombinací mapování konceptů identifikovaných v cíli 2 s rysy založenými na klinických poznámkách identifikovanými v cíli 1.

Specifický cíl 4: Provést genetickou analýzu kohorty UTMB. Jednotlivci z kohorty MGI jsou genotypováni na Infinium Global Screening Array a je jim připsáno, že obsahují >10M genetických markerů. Tato data použijeme k provedení celogenomové asociační studie (GWAS) fenotypů identifikovaných v cíli 3 testováním každé varianty na asociaci, přičemž budeme brát v úvahu zmatky, jako je stratifikace populace.

Experimentální protokol.

Výzkumníci budou studovat subjekty (ve věku 18-70 let) s anamnézou mírné TBI (n=100).

Všichni pacienti s příznaky TBI a BIAFAC budou pozváni k účasti.

Subjektům TBI budou odebrány sliny a možná krev pro extrakci DNA a genotypizaci, která bude použita pro GWAS.