脳損傷関連疲労および認知障害患者におけるゲノムワイド関連研究 (BIAFAC)

毎年、150万人の子供と大人が頭部と脳への外傷を経験し、外傷性脳損傷を引き起こします。 私たちの研究は、一部の患者において、外傷性脳損傷が下垂体機能不全と成長ホルモン (GH) 分泌異常を引き起こすことを示唆しています。 異常なGH分泌に関連する臨床症候群は、実行機能、短期記憶、処理速度指数に関連する重度の疲労と認知機能障害を特徴とします。 これらの患者の疲労は深刻で衰弱しており、通常の活動レベルを維持できなくなります。 私たちはこの症候群を脳損傷関連疲労および認知障害 (BIAFAC) と名付けました。

私たちの最近の研究では、BIAFAC患者において、遺伝子組み換えヒト成長ホルモン補充療法により認知機能障害と身体機能障害が大幅に改善されることが示されました。 rhGH 治療後、疲労の改善は、認知力の改善 (約 4 ～ 5 か月) に先立って (約 3 か月) 起こることがよくあります。 rhGHの補充はBIAFACの症状を軽減しますが、rhGHの離脱により症状が再発するため、根本的な原因は治癒しません。

BIAFACを引き起こすメカニズムは解明されていませんが、私たちの以前の研究では、1年間のGH治療により、脳の形態計​​測と接続性の変化に関連する症状が軽減されることが実証されました。 これらの関連する脳の変化には、前頭皮質の厚さと灰白質の体積の増加、体性感覚ネットワークに関連する領域の安静状態の接続の変化が含まれます。

BIAFAC を理解するための次のステップは、この症候群を発症しやすい個人を特定するバイオマーカーを開発することです。 ミシガン大学は、ミシガン ゲノミクス イニシアチブ (MGI) を介して 70,000 人を超える患者から収集したゲノム データにリンクされた、400 万人を超える個々の患者の医療記録の検索可能な DataDirect データベースを維持しています。 ミシガン大学との協力により、当社はその広範なゲノムデータベースと現在 BIAFAC の治療を行っている 100 名を超える UTMB 患者を組み合わせて、BIAFAC に関連する共通の遺伝マーカーを検索するユニークな機会を得ることができました。 BIAFAC を使用して UM ゲノム データベース内の患者を特定するために、BIAFAC の症状に基づいたリスク層別機械学習アルゴリズムを開発します。 このアルゴリズムの最初の使用は、疲労と倦怠感の診断コードがすでに特定されている UM データベース内の約 9,000 人の患者から開始されます。 これらの患者が特定されると、BIAFAC 患者の特定におけるアルゴリズムの精度を確認するために、選択されたコホートに連絡が取られます。 BIAFACを有するUTMB患者の遺伝子型決定が完了し、UMゲノムデータベースでBIAFAC患者を特定したら、共通の遺伝マーカーを探すためにゲノムワイド関連研究（GWAS）が実行されます。

目的:

具体的な目的 1: UM MGI コホートにおいて、BIAFAC に関連する陽性特性を示す患者を特定する。 UM ミシガン ゲノム イニシアチブ (MGI) コホートの患者は、疲労、倦怠感、およびその他の関連診断に関連する ICD-9、ICD-10、および CPT コードによってフィルタリングされます。 自然言語処理 (NLP) アプローチは、候補患者からの臨床記録を解析し、関連する医療概念を認識し、特徴を組み合わせて候補者を特定するために開発されます。 これらは、手動レビューを使用してアルゴリズムの精度について評価されます。

具体的な目的 2: UTMB と UM にわたる EHR システムの医療コンセプト マッピングを開発します。 UTMB および UM における医療概念の意味表現は、各サイトから要約されたこれらの概念の共起パターンに基づいて生成されます。 UTMB と UM 間の医療概念のマッピングを生成し、訓練された表現を活用して施設全体でデータを調和させるための統計的手法が開発されます。 学習されたマッピングにより、トレーニングされたアルゴリズムをあるシステムから別のシステムに転送することが容易になります。

具体的な目的 3: 目的 2 で特定された概念マッピングと目的 1 で特定された臨床記録に基づく特徴を組み合わせて、BIAFAC を伴う外傷性脳損傷患者を特定するための計算可能な表現型を開発します。

具体的な目的 4: UTMB コホートの遺伝子解析を実施する。 MGI コホートの個人は、Infinium Global Screening Array で遺伝子型特定され、>1,000 万の遺伝マーカーを含むと推定されます。 このデータを使用して、集団階層化などの交絡因子を考慮しながら各変異体の関連性をテストすることにより、目的 3 で特定された表現型のゲノムワイド関連研究 (GWAS) を実行します。

実験プロトコル。

研究者らは、軽度の外傷性脳損傷の病歴を持つ被験者（18～70歳）を対象に研究を行う（n=100）。

外傷性脳損傷およびBIAFACの症状を呈するすべての患者が参加するよう招待されます。

外傷性脳損傷の被験者は、GWAS に使用される DNA 抽出と遺伝子型解析のために唾液と場合によっては血液を採取されます。