Genoombrede associatiestudie bij patiënten met hersenletsel geassocieerde vermoeidheid en veranderde cognitie (BIAFAC)

Jaarlijks ervaren 1,5 miljoen kinderen en volwassenen een trauma aan het hoofd en de hersenen dat resulteert in een traumatisch hersenletsel. Uit ons onderzoek blijkt dat traumatisch hersenletsel bij een deel van de patiënten leidt tot disfunctie van de hypofyse en abnormale secretie van groeihormoon (GH). Het klinische syndroom geassocieerd met abnormale GH-secretie wordt gekenmerkt door diepgaande vermoeidheid en cognitieve disfunctie gerelateerd aan de uitvoerende functie, het kortetermijngeheugen en de verwerkingssnelheidsindex. De vermoeidheid bij deze patiënten is ernstig en invaliderend, waardoor ze niet in staat zijn hun gebruikelijke activiteitenniveau te behouden. We noemen dit syndroom Brain Injury Associated Fatigue and Altered Cognition (BIAFAC).

Ons recente werk heeft aangetoond dat cognitieve en fysieke disfunctie aanzienlijk worden verbeterd met vervanging van recombinant menselijk groeihormoon bij patiënten met BIAFAC. Verbeteringen in vermoeidheid gaan vaak vooraf (~3 maanden) aan verbeteringen in cognitie (~4-5 maanden) na behandeling met rhGH. Hoewel rhGH-vervanging de BIAFAC-symptomen verlicht, geneest het de onderliggende oorzaak niet, aangezien de symptomen opnieuw optreden bij het stoppen van rhGH.

Hoewel de mechanismen die BIAFAC veroorzaken nog niet zijn vastgesteld, heeft ons eerdere onderzoek aangetoond dat een jaar GH-behandeling resulteerde in symptoomverlichting die gepaard ging met veranderingen in de morfometrie en connectiviteit van de hersenen. Deze daarmee samenhangende veranderingen in de hersenen omvatten een grotere dikte van de frontale cortex en een groter volume grijze stof, evenals veranderingen in de connectiviteit in rusttoestand in regio’s die verband houden met somatosensorische netwerken.

De volgende stap om BIAFAC te begrijpen is het ontwikkelen van een biomarker die individuen identificeert die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van dit syndroom. De Universiteit van Michigan onderhoudt een doorzoekbare DataDirect-database van meer dan 4 miljoen medische dossiers van individuele patiënten, die via het Michigan Genomics Initiative (MGI) zijn gekoppeld aan genomische gegevens verzameld van meer dan 70.000 patiënten. Door samen te werken met de Universiteit van Michigan hebben we een unieke kans om hun uitgebreide genomische database te combineren met de meer dan 100 UTMB-patiënten die we momenteel behandelen voor BIAFAC, om te zoeken naar gemeenschappelijke genetische markers die geassocieerd zijn met BIAFAC. Om patiënten in de genomische database van de UM met BIAFAC te identificeren, zullen we een risicogestratificeerd machine-learning-algoritme ontwikkelen op basis van BIAFAC-symptomen. Het eerste gebruik van het algoritme zal beginnen met ongeveer 9.000 patiënten in de UM-database die al zijn geïdentificeerd met een diagnosecode van vermoeidheid en malaise. Zodra deze patiënten zijn geïdentificeerd, zal er contact worden opgenomen met een select cohort om de nauwkeurigheid van het algoritme bij het identificeren van BIAFAC-patiënten te bevestigen. Zodra we de genotypering van UTMB-patiënten met BIAFAC hebben voltooid en de patiënten met BIAFAC hebben geïdentificeerd in de genomische database van de UM, zal een genoombrede associatiestudie (GWAS) worden uitgevoerd om te zoeken naar gemeenschappelijke genetische markers

Doelstellingen:

Specifiek doel 1: Identificeer patiënten in het UM MGI-cohort die positieve eigenschappen vertonen die verband houden met BIAFAC. Patiënten in het UM Michigan Genomic Initiative (MGI)-cohort zullen worden gefilterd op basis van ICD-9-, ICD-10- en CPT-codes die verband houden met vermoeidheid, malaise en andere gerelateerde diagnoses. Er zullen benaderingen voor natuurlijke taalverwerking (NLP) worden ontwikkeld om klinische aantekeningen van kandidaat-patiënten te ontleden, relevante medische concepten te herkennen en kenmerken te combineren om kandidaten te identificeren. Deze zullen worden geëvalueerd op algoritmische nauwkeurigheid met behulp van handmatige beoordeling.

Specifiek doel 2: Het in kaart brengen van medische concepten van EPD-systemen binnen UTMB en UM. Semantische representaties van medische concepten in UTMB en UM zullen worden gegenereerd op basis van gelijktijdig voorkomende patronen van deze concepten, samengevat op elke site. Er zullen statistische methoden worden ontwikkeld om de medische concepten tussen UTMB en UM in kaart te brengen en de gegevens tussen instellingen te harmoniseren met behulp van de getrainde representaties. De geleerde mapping kan de overdracht van getrainde algoritmen van het ene systeem naar het andere vergemakkelijken.

Specifiek doel 3: Ontwikkel een berekenbaar fenotype om TBI-patiënten met BIAFAC te identificeren, waarbij de concept mapping uit Doel 2 wordt gecombineerd met op klinische notities gebaseerde kenmerken geïdentificeerd in Doel 1.

Specifiek doel 4: Uitvoeren van genetische analyses van het UTMB-cohort. De individuen uit het MGI-cohort zijn gegenotypeerd op een Infinium Global Screening Array en er wordt aangenomen dat ze >10 miljoen genetische markers bevatten. We zullen deze gegevens gebruiken om een ​​genoombrede associatiestudie (GWAS) uit te voeren van de fenotypes geïdentificeerd in Doel 3 door elke variant te testen op associatie, terwijl we rekening houden met confounders zoals populatiestratificatie.

Experimenteel protocol.

De onderzoekers zullen proefpersonen bestuderen (in de leeftijd van 18-70 jaar) met een voorgeschiedenis van mild traumatisch hersenletsel (n=100).

Alle patiënten met TBI- en BIAFAC-symptomen worden uitgenodigd om deel te nemen.

Bij TBI-patiënten zal speeksel en mogelijk bloed worden afgenomen voor DNA-extractie en genotypering, dat zal worden gebruikt voor de GWAS.