Genom-Wide Assocation Study in Patients With Brain Injury Associated Fatigue and Altered Cognition (BIAFAC)

Årligt oplever 1,5 millioner børn og voksne traumer i hovedet og hjernen, der resulterer i en TBI. Vores forskning tyder på, at TBI hos en undergruppe af patienter inducerer hypofysedysfunktion og unormal væksthormon (GH) sekretion. Det kliniske syndrom forbundet med unormal GH-sekretion er karakteriseret ved dyb træthed og kognitiv dysfunktion relateret til eksekutiv funktion, korttidshukommelse og proceshastighedsindeks. Træthed hos disse patienter er dyb og invaliderende, hvilket gør dem ude af stand til at opretholde deres sædvanlige aktivitetsniveauer. Vi har kaldt dette syndrom Brain Injury Associated Fatigue and Altered Cognition (BIAFAC).

Vores seneste arbejde har vist, at kognitiv og fysisk dysfunktion er væsentligt forbedret med rekombinant humant væksthormonerstatning hos patienter med BIAFAC. Forbedringer i træthed går ofte forud for (~3 måneder) forbedringer i kognition (~4-5 måneder) efter rhGH-behandling. Selvom rhGH-erstatning lindrer BIAFAC-symptomer, helbreder det ikke den underliggende årsag, da symptomerne opstår igen med rhGH-abstinenser.

Selvom mekanismerne, der forårsager BIAFAC, ikke er blevet bestemt, viste vores tidligere forskning, at et års GH-behandling resulterede i symptomlindring, som var forbundet med ændringer i hjernemorfometri og forbindelse. Disse associerede hjerneændringer omfatter øget frontal kortikal tykkelse og gråt stofvolumen samt ændringer i hviletilstandsforbindelser i regioner forbundet med somatosensoriske netværk

Det næste skridt til at forstå BIAFAC er at udvikle en biomarkør, der identificerer individer, der er modtagelige for at udvikle dette syndrom. University of Michigan vedligeholder en søgbar DataDirect-database med over 4 millioner individuelle patientjournaler forbundet via Michigan Genomics Initiative (MGI) til genomiske data indsamlet fra over 70.000 patienter. Ved at samarbejde med University of Michigan har vi en unik mulighed for at kombinere deres omfattende genomiske database med de mere end 100 UTMB-patienter, vi i øjeblikket behandler for BIAFAC for at søge efter almindelige genetiske markører forbundet med BIAFAC. For at identificere patienter i UMs genomiske database med BIAFAC, vil vi udvikle en risikostratificeret maskinlæringsalgoritme baseret på BIAFAC-symptomer. Indledende brug af algoritmen vil begynde med cirka 9.000 patienter i UM-databasen, som allerede er blevet identificeret med en diagnosekode for træthed og utilpashed. Når disse patienter er identificeret, vil en udvalgt kohorte blive kontaktet for at bekræfte nøjagtigheden af ​​algoritmen til at identificere BIAFAC-patienter. Når vi har afsluttet genotypebestemmelsen af ​​UTMB-patienter med BIAFAC og har identificeret patienterne med BIAFAC i UM-genomdatabasen, vil en genom-dækkende associationsundersøgelse (GWAS) blive udført for at lede efter almindelige genetiske markører

Mål:

Specifikt mål 1: Identificere patienter i UM MGI-kohorten, som viser positive træk forbundet med BIAFAC. Patienter i UM Michigan Genomic Initiative (MGI) kohorten vil blive filtreret gennem ICD-9, ICD-10 og CPT koder forbundet med træthed, utilpashed og andre relaterede diagnoser. Naturlig sprogbehandling (NLP) tilgange vil blive udviklet til at analysere kliniske noter fra kandidatpatienter, genkende relevante medicinske koncepter og kombinere funktioner for at identificere kandidater. Disse vil blive evalueret for algoritmisk nøjagtighed ved hjælp af manuel gennemgang.

Specifikt mål 2: Udvikle medicinsk konceptkortlægning af EPJ-systemer på tværs af UTMB og UM. Semantiske repræsentationer af medicinske begreber i UTMB og UM vil blive genereret baseret på co-forekomst mønstre af disse begreber opsummeret fra hvert websted. Statistiske metoder vil blive udviklet til at generere en kortlægning af de medicinske begreber mellem UTMB og UM og harmonisere data på tværs af institutioner, der udnytter de trænede repræsentationer. Den indlærte kortlægning kan lette overførslen af ​​trænede algoritmer fra et system til et andet.

Specifikt mål 3: Udvikle en beregnelig fænotype til at identificere TBI-patienter med BIAFAC ved at kombinere konceptkortlægningen identificeret i mål 2 med kliniske note-baserede funktioner identificeret i mål 1.

Specifikt mål 4: Udfør genetisk analyse af UTMB-kohorten. MGI-kohorteindividerne er genotypebestemt på et Infinium Global Screening Array og imputeres til at indeholde >10M genetiske markører. Vi vil bruge disse data til at udføre en genomomspændende associationsundersøgelse (GWAS) af de fænotyper, der er identificeret i mål 3, ved at teste hver variant for association, mens vi tager højde for konfoundere såsom befolkningsstratificering.

Eksperimentel protokol.

Efterforskerne vil studere forsøgspersoner (i alderen 18-70 år) med en historie med mild TBI (n=100).

Alle patienter med TBI- og BIAFAC-symptomer vil blive inviteret til at deltage.

TBI-personer vil få udtaget spyt og muligvis blod til DNA-ekstraktion og genotypebestemmelse, som vil blive brugt til GWAS.