Studio di associazione su tutto il genoma in pazienti con affaticamento associato a lesioni cerebrali e cognizione alterata (BIAFAC)

Ogni anno 1,5 milioni di bambini e adulti subiscono traumi alla testa e al cervello che provocano un trauma cranico. La nostra ricerca suggerisce che in un sottogruppo di pazienti, il trauma cranico induce disfunzione ipofisaria e secrezione anormale dell'ormone della crescita (GH). La sindrome clinica associata ad anomala secrezione di GH è caratterizzata da profondo affaticamento e disfunzione cognitiva correlata alla funzione esecutiva, alla memoria a breve termine e all'indice di velocità di elaborazione. L'affaticamento in questi pazienti è profondo e debilitante e li rende incapaci di mantenere i loro consueti livelli di attività. Abbiamo chiamato questa sindrome “affaticamento associato a lesioni cerebrali e cognizione alterata” (BIAFAC).

Il nostro recente lavoro ha dimostrato che la disfunzione cognitiva e fisica è significativamente migliorata con la sostituzione dell’ormone della crescita umano ricombinante nei pazienti con BIAFAC. I miglioramenti nell’affaticamento spesso precedono (~3 mesi) i miglioramenti nelle capacità cognitive (~4-5 mesi) dopo il trattamento con rhGH. Sebbene la sostituzione di rhGH allevia i sintomi del BIAFAC, non cura la causa sottostante, poiché i sintomi si ripresentano con la sospensione di rhGH.

Sebbene i meccanismi che causano il BIAFAC non siano stati determinati, la nostra ricerca precedente ha dimostrato che un anno di trattamento con GH ha prodotto un sollievo dai sintomi associato a cambiamenti nella morfometria e nella connettività cerebrale. Questi cambiamenti cerebrali associati includono un aumento dello spessore corticale frontale e del volume della materia grigia, nonché cambiamenti della connettività dello stato di riposo nelle regioni associate alle reti somatosensoriali.

Il prossimo passo per comprendere il BIAFAC è sviluppare un biomarcatore che identifichi gli individui suscettibili a sviluppare questa sindrome. L'Università del Michigan mantiene un database DataDirect consultabile di oltre 4 milioni di cartelle cliniche di singoli pazienti collegati tramite la Michigan Genomics Initiative (MGI) ai dati genomici raccolti da oltre 70.000 pazienti. Collaborando con l'Università del Michigan, abbiamo un'opportunità unica di combinare il loro ampio database genomico con gli oltre 100 pazienti dell'UTMB che stiamo attualmente trattando per BIAFAC per cercare marcatori genetici comuni associati al BIAFAC. Al fine di identificare i pazienti nel database genomico dell'UM con BIAFAC, svilupperemo un algoritmo di apprendimento automatico stratificato in base al rischio basato sui sintomi BIAFAC. L'utilizzo iniziale dell'algoritmo inizierà con circa 9.000 pazienti nel database UM che sono già stati identificati con un codice diagnostico di stanchezza e malessere. Una volta identificati questi pazienti, una coorte selezionata verrà contattata per confermare l'accuratezza dell'algoritmo nell'identificazione dei pazienti BIAFAC. Una volta completata la genotipizzazione dei pazienti UTMB con BIAFAC e identificati i pazienti con BIAFAC nel database genomico dell'UM, verrà eseguito uno studio di associazione sull'intero genoma (GWAS) per cercare marcatori genetici comuni

Obiettivi:

Obiettivo specifico 1: identificare i pazienti nella coorte UM MGI che mostrano tratti positivi associati al BIAFAC. I pazienti nella coorte della UM Michigan Genomic Initiative (MGI) saranno filtrati attraverso i codici ICD-9, ICD-10 e CPT associati ad affaticamento, malessere e altre diagnosi correlate. Verranno sviluppati approcci di elaborazione del linguaggio naturale (NLP) per analizzare le note cliniche dei pazienti candidati, riconoscere concetti medici rilevanti e combinare caratteristiche per identificare i candidati. Questi verranno valutati per l'accuratezza algoritmica utilizzando la revisione manuale.

Obiettivo specifico 2: sviluppare una mappatura concettuale medica dei sistemi CCE tra UTMB e UM. Le rappresentazioni semantiche dei concetti medici nell'UTMB e nell'UM saranno generate sulla base di modelli di co-occorrenza di questi concetti riassunti da ciascun sito. Verranno sviluppati metodi statistici per generare una mappatura dei concetti medici tra UTMB e UM e armonizzare i dati tra le istituzioni sfruttando le rappresentazioni addestrate. La mappatura appresa può facilitare il trasferimento di algoritmi addestrati da un sistema a un altro.

Obiettivo specifico 3: sviluppare un fenotipo computabile per identificare i pazienti con trauma cranico con BIAFAC, combinando la mappatura concettuale identificata nell'Obiettivo 2 con le caratteristiche basate sulle note cliniche identificate nell'Obiettivo 1.

Obiettivo specifico 4: Condurre analisi genetiche della coorte dell'UTMB. Gli individui della coorte MGI vengono genotipizzati su un Infinium Global Screening Array e si ritiene che contengano marcatori genetici >10M. Utilizzeremo questi dati per eseguire uno studio di associazione sull'intero genoma (GWAS) dei fenotipi identificati nell'Obiettivo 3 testando l'associazione di ciascuna variante tenendo conto dei fattori confondenti come la stratificazione della popolazione.

Protocollo sperimentale.

I ricercatori studieranno soggetti (di età compresa tra 18 e 70 anni) con una storia di trauma cranico lieve (n = 100).

Tutti i pazienti che presentano sintomi di TBI e BIAFAC saranno invitati a partecipare.

Ai soggetti con trauma cranico verrà prelevata la saliva e possibilmente il sangue per l'estrazione del DNA e la genotipizzazione, che verrà utilizzata per il GWAS.