Genomweite Assoziationsstudie bei Patienten mit hirnverletzungsbedingter Müdigkeit und veränderter Kognition (BIAFAC)

Jährlich erleiden 1,5 Millionen Kinder und Erwachsene ein Schädel-Hirn-Trauma, das zu einem Schädel-Hirn-Trauma führt. Unsere Forschung legt nahe, dass TBI bei einer Untergruppe von Patienten eine Funktionsstörung der Hypophyse und eine abnormale Sekretion von Wachstumshormon (GH) hervorruft. Das mit einer abnormalen GH-Sekretion verbundene klinische Syndrom ist durch starke Müdigkeit und kognitive Dysfunktion im Zusammenhang mit der exekutiven Funktion, dem Kurzzeitgedächtnis und dem Verarbeitungsgeschwindigkeitsindex gekennzeichnet. Die Müdigkeit dieser Patienten ist tiefgreifend und kräftezehrend, so dass sie nicht in der Lage sind, ihr gewohntes Aktivitätsniveau aufrechtzuerhalten. Wir haben dieses Syndrom Brain Injury Associated Fatigue and Altered Cognition (BIAFAC) genannt.

Unsere jüngste Arbeit hat gezeigt, dass kognitive und körperliche Dysfunktionen durch rekombinanten menschlichen Wachstumshormonersatz bei Patienten mit BIAFAC deutlich verbessert werden. Eine Verbesserung der Müdigkeit geht häufig (ca. 3 Monate) einer Verbesserung der Kognition (ca. 4–5 Monate) nach der rhGH-Behandlung voraus. Obwohl ein rhGH-Ersatz die BIAFAC-Symptome lindert, heilt er nicht die zugrunde liegende Ursache, da die Symptome bei einem rhGH-Entzug erneut auftreten.

Obwohl die Mechanismen, die BIAFAC verursachen, nicht geklärt sind, haben unsere früheren Untersuchungen gezeigt, dass eine einjährige Behandlung mit Wachstumshormonen zu einer Linderung der Symptome führte, die mit Veränderungen in der Morphometrie und Konnektivität des Gehirns verbunden war. Zu diesen damit verbundenen Gehirnveränderungen gehören eine erhöhte frontale Kortikalisdicke und ein erhöhtes Volumen der grauen Substanz sowie Veränderungen der Konnektivität im Ruhezustand in Regionen, die mit somatosensorischen Netzwerken verbunden sind

Der nächste Schritt zum Verständnis von BIAFAC besteht in der Entwicklung eines Biomarkers, der Personen identifiziert, die anfällig für die Entwicklung dieses Syndroms sind. Die University of Michigan unterhält eine durchsuchbare DataDirect-Datenbank mit über 4 Millionen individuellen Patientenakten, die über die Michigan Genomics Initiative (MGI) mit Genomdaten von über 70.000 Patienten verknüpft sind. Durch die Zusammenarbeit mit der University of Michigan haben wir die einmalige Gelegenheit, deren umfangreiche Genomdatenbank mit den mehr als 100 UTMB-Patienten, die wir derzeit wegen BIAFAC behandeln, zu kombinieren, um nach häufigen genetischen Markern im Zusammenhang mit BIAFAC zu suchen. Um Patienten in der UM-Genomdatenbank mit BIAFAC zu identifizieren, werden wir einen risikostratifizierten maschinellen Lernalgorithmus entwickeln, der auf BIAFAC-Symptomen basiert. Der erste Einsatz des Algorithmus wird bei etwa 9.000 Patienten in der UM-Datenbank beginnen, bei denen bereits der Diagnosecode Müdigkeit und Unwohlsein identifiziert wurde. Sobald diese Patienten identifiziert sind, wird eine ausgewählte Kohorte kontaktiert, um die Genauigkeit des Algorithmus bei der Identifizierung von BIAFAC-Patienten zu bestätigen. Sobald wir die Genotypisierung von UTMB-Patienten mit BIAFAC abgeschlossen und die Patienten mit BIAFAC in der UM-Genomdatenbank identifiziert haben, wird eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durchgeführt, um nach gemeinsamen genetischen Markern zu suchen

Ziele:

Spezifisches Ziel 1: Identifizieren Sie Patienten in der UM-MGI-Kohorte, die positive Merkmale im Zusammenhang mit BIAFAC aufweisen. Patienten in der Kohorte der UM Michigan Genomic Initiative (MGI) werden nach ICD-9-, ICD-10- und CPT-Codes gefiltert, die mit Müdigkeit, Unwohlsein und anderen verwandten Diagnosen in Zusammenhang stehen. Es werden Ansätze zur Verarbeitung natürlicher Sprache (NLP) entwickelt, um klinische Notizen von Patientenkandidaten zu analysieren, relevante medizinische Konzepte zu erkennen und Merkmale zu kombinieren, um Kandidaten zu identifizieren. Diese werden mithilfe einer manuellen Überprüfung auf ihre algorithmische Genauigkeit hin bewertet.

Spezifisches Ziel 2: Entwicklung einer medizinischen Konzeptkartierung von EHR-Systemen in UTMB und UM. Semantische Darstellungen medizinischer Konzepte in UTMB und UM werden auf der Grundlage von Koexistenzmustern dieser Konzepte generiert, die von jedem Standort zusammengefasst werden. Es werden statistische Methoden entwickelt, um eine Zuordnung der medizinischen Konzepte zwischen UTMB und UM zu erstellen und die Daten institutionell zu harmonisieren, indem die geschulten Darstellungen genutzt werden. Die erlernte Zuordnung kann die Übertragung trainierter Algorithmen von einem System auf ein anderes erleichtern.

Spezifisches Ziel 3: Entwicklung eines berechenbaren Phänotyps zur Identifizierung von TBI-Patienten mit BIAFAC, wobei die in Ziel 2 identifizierte Konzeptkartierung mit den in Ziel 1 identifizierten auf klinischen Notizen basierenden Merkmalen kombiniert wird.

Spezifisches Ziel 4: Durchführung einer genetischen Analyse der UTMB-Kohorte. Die Individuen der MGI-Kohorte werden auf einem Infinium Global Screening Array genotypisiert und es wird vermutet, dass sie mehr als 10 Mio. genetische Marker enthalten. Wir werden diese Daten verwenden, um eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) der in Ziel 3 identifizierten Phänotypen durchzuführen, indem wir jede Variante auf Assoziation testen und dabei Störfaktoren wie die Bevölkerungsschichtung berücksichtigen.

Versuchsprotokoll.

Die Forscher werden Probanden (im Alter von 18–70 Jahren) mit leichter SHT in der Vorgeschichte (n=100) untersuchen.

Alle Patienten mit TBI- und BIAFAC-Symptomen werden zur Teilnahme eingeladen.

Bei TBI-Patienten wird Speichel und möglicherweise Blut zur DNA-Extraktion und Genotypisierung entnommen, die für das GWAS verwendet werden.