Badanie asocjacyjne obejmujące cały genom u pacjentów z zmęczeniem związanym z urazem mózgu i zaburzeniami funkcji poznawczych (BIAFAC)

Co roku 1,5 miliona dzieci i dorosłych doznaje urazów głowy i mózgu skutkujących TBI. Nasze badania sugerują, że u części pacjentów TBI powoduje dysfunkcję przysadki mózgowej i nieprawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu (GH). Zespół kliniczny związany z nieprawidłowym wydzielaniem GH charakteryzuje się głębokim zmęczeniem i dysfunkcjami poznawczymi związanymi z funkcjami wykonawczymi, pamięcią krótkotrwałą i wskaźnikiem szybkości przetwarzania. Zmęczenie u tych pacjentów jest głębokie i wyniszczające, przez co nie są w stanie utrzymać normalnego poziomu aktywności. Nazwaliśmy ten zespół zmęczeniem związanym z urazem mózgu i zmianami poznawczymi (BIAFAC).

Nasza niedawna praca wykazała, że ​​dysfunkcja poznawcza i fizyczna uległa znacznej poprawie dzięki substytucji rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu u pacjentów z BIAFAC. Poprawa zmęczenia często poprzedza (~3 miesiące) poprawę funkcji poznawczych (~4-5 miesięcy) po leczeniu rhGH. Chociaż substytucja rhGH łagodzi objawy BIAFAC, nie leczy przyczyny, ponieważ objawy powracają po odstawieniu rhGH.

Chociaż mechanizmy powodujące BIAFAC nie zostały ustalone, nasze poprzednie badania wykazały, że rok leczenia GH spowodował złagodzenie objawów, co było związane ze zmianami w morfometrii i łączności mózgu. Te powiązane zmiany w mózgu obejmują zwiększoną grubość kory czołowej i objętość istoty szarej, a także zmiany w łączności w stanie spoczynku w regionach związanych z sieciami somatosensorycznymi

Następnym krokiem do zrozumienia BIAFAC jest opracowanie biomarkera identyfikującego osoby podatne na rozwój tego zespołu. Uniwersytet Michigan prowadzi bazę danych DataDirect z możliwością przeszukiwania, zawierającą ponad 4 miliony indywidualnych dokumentacji medycznych pacjentów, powiązanych za pośrednictwem Michigan Genomics Initiative (MGI) z danymi genomicznymi zebranymi od ponad 70 000 pacjentów. Współpracując z Uniwersytetem Michigan, mamy niepowtarzalną okazję połączyć ich obszerną bazę danych genomowych z ponad 100 pacjentami z UTMB, których obecnie leczymy w ramach BIAFAC, w celu poszukiwania wspólnych markerów genetycznych powiązanych z BIAFAC. W celu identyfikacji pacjentów w genomowej bazie danych UM za pomocą BIAFAC opracujemy algorytm uczenia maszynowego ze stratyfikacją ryzyka w oparciu o objawy BIAFAC. Początkowe użycie algorytmu rozpocznie się od około 9 000 pacjentów w bazie danych UM, u których zidentyfikowano już kod diagnostyczny zmęczenia i złego samopoczucia. Po zidentyfikowaniu tych pacjentów skontaktujemy się z wybraną grupą pacjentów, aby potwierdzić dokładność algorytmu w identyfikacji pacjentów BIAFAC. Po zakończeniu genotypowania pacjentów z UTMB za pomocą BIAFAC i zidentyfikowaniu pacjentów z BIAFAC w genomowej bazie danych UM, zostanie przeprowadzone badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) w celu poszukiwania wspólnych markerów genetycznych

Celuje:

Cel szczegółowy 1: Identyfikacja pacjentów w kohorcie UM MGI, którzy wykazują pozytywne cechy związane z BIAFAC. Pacjenci z kohorty UM Michigan Genomic Initiative (MGI) zostaną przefiltrowani według kodów ICD-9, ICD-10 i CPT związanych ze zmęczeniem, złym samopoczuciem i innymi powiązanymi diagnozami. Opracowane zostaną podejścia do przetwarzania języka naturalnego (NLP) w celu analizowania notatek klinicznych od potencjalnych pacjentów, rozpoznawania odpowiednich koncepcji medycznych i łączenia cech w celu identyfikacji kandydatów. Zostaną one ocenione pod kątem dokładności algorytmicznej za pomocą ręcznego przeglądu.

Cel szczegółowy 2: Opracowanie mapowania koncepcji medycznych systemów EHR w UTMB i UM. Semantyczne reprezentacje pojęć medycznych w UTMB i UM zostaną wygenerowane w oparciu o wzorce współwystępowania tych pojęć podsumowane z każdego ośrodka. Opracowane zostaną metody statystyczne w celu wygenerowania mapowania koncepcji medycznych pomiędzy UTMB i UM oraz zharmonizowania danych pomiędzy instytucjami wykorzystującymi przeszkolonych przedstawicieli. Wyuczone mapowanie może ułatwić transfer wyszkolonych algorytmów z jednego systemu do drugiego.

Cel szczegółowy 3: Opracowanie dającego się obliczyć fenotypu w celu identyfikacji pacjentów z TBI i BIAFAC, łącząc mapowanie koncepcji zidentyfikowane w Celu 2 z cechami opartymi na notatkach klinicznych zidentyfikowanymi w Celu 1.

Cel szczegółowy 4: Przeprowadzenie analizy genetycznej kohorty UTMB. Osobniki z kohorty MGI genotypuje się przy użyciu globalnej macierzy przesiewowej Infinium i przypisuje się im zawartość >10M markerów genetycznych. Wykorzystamy te dane do przeprowadzenia badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) fenotypów zidentyfikowanych w Celu 3, testując każdy wariant pod kątem asocjacji, biorąc pod uwagę czynniki zakłócające, takie jak stratyfikacja populacji.

Eksperymentalny protokół.

Badacze będą badać osoby (w wieku 18–70 lat) z łagodnym TBI w wywiadzie (n=100).

Do udziału zostaną zaproszeni wszyscy pacjenci z objawami TBI i BIAFAC.

U osób z TBI zostanie pobrana ślina i ewentualnie krew w celu ekstrakcji DNA i genotypowania, które zostaną wykorzystane w GWAS.