Genominlaajuinen assosiaatiotutkimus potilailla, joilla on aivovammaan liittyvää väsymystä ja kognitiivista häiriötä (BIAFAC)

Vuosittain 1,5 miljoonaa lasta ja aikuista kokee pään ja aivojen trauman, joka johtaa TBI:hen. Tutkimuksemme viittaa siihen, että osalla potilaista TBI aiheuttaa aivolisäkkeen toimintahäiriöitä ja epänormaalia kasvuhormonin (GH) eritystä. Epänormaaliin kasvuhormonin eritykseen liittyvälle kliiniselle oireyhtymälle on ominaista syvä väsymys ja kognitiiviset toimintahäiriöt, jotka liittyvät toimeenpanotoimintoihin, lyhytaikaiseen muistiin ja prosessointinopeusindeksiin. Näiden potilaiden väsymys on syvää ja heikentävää, jolloin he eivät pysty ylläpitämään tavanomaista aktiivisuuttaan. Olemme kutsuneet tätä oireyhtymää aivovaurioon liittyväksi väsymykseen ja muuttuneeksi kognitioksi (BIAFAC).

Viimeaikainen työmme on osoittanut, että kognitiiviset ja fyysiset toimintahäiriöt paranevat merkittävästi ihmisen yhdistelmä-DNA-tekniikalla tehdyllä kasvuhormonikorvauksella potilailla, joilla on BIAFAC. Väsymyksen paraneminen edeltää usein (~3 kuukautta) kognition paranemista (~4-5 kuukautta) rhGH-hoidon jälkeen. Vaikka rhGH-korvaus lievittää BIAFAC-oireita, se ei paranna perimmäistä syytä, koska oireet toistuvat rhGH-vieroituksen yhteydessä.

Vaikka BIAFAC:ia aiheuttavia mekanismeja ei ole selvitetty, aiemmat tutkimuksemme osoittivat, että vuoden GH-hoito johti oireiden lievitykseen, mikä liittyi muutoksiin aivojen morfometriassa ja yhteyksissä. Näihin liittyviin aivomuutoksiin kuuluu lisääntynyt etukuoren paksuus ja harmaan aineen tilavuus sekä lepotilan yhteyksien muutokset alueilla, jotka liittyvät somatosensorisiin verkkoihin

Seuraava askel BIAFACin ymmärtämisessä on kehittää biomarkkeri, joka tunnistaa yksilöt, jotka ovat alttiita tämän oireyhtymän kehittymiselle. Michiganin yliopisto ylläpitää haettavissa olevaa DataDirect-tietokantaa yli 4 miljoonasta yksittäisestä potilaasta, joka on yhdistetty Michigan Genomics Initiativen (MGI) kautta yli 70 000 potilaalta kerättyihin genomitietoihin. Tekemällä yhteistyötä Michiganin yliopiston kanssa meillä on ainutlaatuinen mahdollisuus yhdistää heidän laaja genomitietokantansa yli 100 UTMB-potilaan kanssa, joita tällä hetkellä hoitamme BIAFAC:n takia, etsiäksemme BIAFACiin liittyviä yhteisiä geneettisiä markkereita. UM-genomitietokannassa olevien potilaiden tunnistamiseksi BIAFAC:lla kehitämme BIAFAC-oireisiin perustuvan riskikerrostuneen koneoppimisalgoritmin. Algoritmin ensimmäinen käyttö alkaa noin 9 000 UM-tietokannassa olevalla potilaalla, jotka on jo tunnistettu väsymyksen ja huonovointisuuden diagnoosikoodilla. Kun nämä potilaat on tunnistettu, valittuun kohorttiin otetaan yhteyttä BIAFAC-potilaiden tunnistamisalgoritmin tarkkuuden varmistamiseksi. Kun olemme saaneet päätökseen BIAFAC-potilaiden genotyypityksen ja tunnistaneet BIAFAC-potilaat UM-genomitietokannasta, suoritetaan genominlaajuinen assosiaatiotutkimus (GWAS) yleisten geneettisten markkerien etsimiseksi.

Tavoitteet:

Erityinen tavoite 1: Tunnista UM MGI-kohortin potilaat, joilla on BIAFACiin liittyviä positiivisia piirteitä. UM Michigan Genomic Initiative (MGI) -kohorttiin kuuluvat potilaat suodatetaan ICD-9-, ICD-10- ja CPT-koodien kautta, jotka liittyvät väsymykseen, huonovointisuuteen ja muihin vastaaviin diagnooseihin. Luonnollisen kielen käsittelymenetelmiä (NLP) kehitetään ehdokaspotilaiden kliinisten muistiinpanojen jäsentämiseksi, asiaankuuluvien lääketieteellisten käsitteiden tunnistamiseksi ja ehdokkaiden tunnistamiseen liittyvien ominaisuuksien yhdistämiseksi. Niiden algoritminen tarkkuus arvioidaan manuaalisen tarkistuksen avulla.

Erityinen tavoite 2: Lääketieteellisen käsitteen kartoittaminen EHR-järjestelmistä UTMB:n ja UM:n välillä. Lääketieteellisten käsitteiden semanttiset esitykset UTMB:ssä ja UM:ssa luodaan näiden käsitteiden samanaikaisten esiintymismallien perusteella, jotka on koottu kustakin sivustosta. Tilastollisia menetelmiä kehitetään UTMB:n ja UM:n välisten lääketieteellisten käsitteiden kartoittamiseksi ja tietojen harmonisoimiseksi oppilaitosten välillä hyödyntäen koulutettuja esityksiä. Opittu kartoitus voi helpottaa koulutettujen algoritmien siirtämistä järjestelmästä toiseen.

Erityistavoite 3: Kehitetään laskettava fenotyyppi BIAFAC-tautipotilaiden tunnistamiseksi yhdistämällä tavoitteessa 2 tunnistettu käsitekartoitus tavoitteessa 1 tunnistettuihin kliinisiin muistiinpanoihin perustuviin piirteisiin.

Erityinen tavoite 4: Suorita UTMB-kohortin geneettinen analyysi. MGI-kohorttiyksilöiden genotyyppi määritetään Infinium Global Screening Arraylla ja niiden oletetaan sisältävän >10M geneettisiä markkereita. Käytämme näitä tietoja suorittaaksemme genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen (GWAS) tavoitteessa 3 tunnistetuista fenotyypeistä testaamalla kunkin muunnelman assosiaatioiden varalta ja ottamalla huomioon sekaannukset, kuten populaation kerrostumisen.

Kokeellinen pöytäkirja.

Tutkijat tutkivat koehenkilöitä (ikä 18-70 vuotta), joilla on ollut lievä TBI (n=100).

Kaikki potilaat, joilla on TBI- ja BIAFAC-oireita, kutsutaan osallistumaan.

TBI-potilailta otetaan sylkeä ja mahdollisesti verta DNA:n erottamista ja genotyypitystä varten, joita käytetään GWAS:iin.