Полногеномное исследование ассоциаций у пациентов с усталостью и нарушением когнитивных функций, связанными с травмой головного мозга (BIAFAC)

Ежегодно 1,5 миллиона детей и взрослых получают травмы головы и головного мозга, приводящие к ЧМТ. Наше исследование показывает, что у части пациентов ЧМТ вызывает дисфункцию гипофиза и аномальную секрецию гормона роста (ГР). Клинический синдром, связанный с аномальной секрецией гормона роста, характеризуется глубокой утомляемостью и когнитивной дисфункцией, связанной с исполнительными функциями, кратковременной памятью и индексом скорости обработки информации. Усталость у этих пациентов глубокая и изнурительная, в результате чего они не могут поддерживать свой обычный уровень активности. Мы назвали этот синдром усталостью и изменением когнитивных функций, связанных с травмой головного мозга (BIAFAC).

Наша недавняя работа показала, что когнитивные и физические дисфункции значительно улучшаются при заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста человека у пациентов с BIAFAC. Улучшение утомляемости часто предшествует (~3 месяца) улучшению когнитивных функций (~4-5 месяцев) после лечения rhGH. Хотя замена rhGH облегчает симптомы BIAFAC, она не устраняет основную причину, поскольку симптомы возобновляются при отмене rhGH.

Хотя механизмы, вызывающие BIAFAC, не определены, наше предыдущее исследование показало, что год лечения ГР привел к облегчению симптомов, что было связано с изменениями в морфометрии и связности мозга. Эти связанные изменения головного мозга включают увеличение толщины лобной коры и объема серого вещества, а также изменения связности в состоянии покоя в областях, связанных с соматосенсорными сетями.

Следующим шагом к пониманию BIAFAC является разработка биомаркера, который идентифицирует людей, предрасположенных к развитию этого синдрома. Мичиганский университет поддерживает доступную для поиска базу данных DataDirect, содержащую более 4 миллионов индивидуальных медицинских записей пациентов, связанных через Мичиганскую геномную инициативу (MGI) с геномными данными, собранными у более чем 70 000 пациентов. Сотрудничая с Мичиганским университетом, мы имеем уникальную возможность объединить их обширную геномную базу данных с более чем 100 пациентами с UTMB, которых мы в настоящее время лечим от BIAFAC, для поиска общих генетических маркеров, связанных с BIAFAC. Чтобы идентифицировать пациентов в геномной базе данных UM с помощью BIAFAC, мы разработаем алгоритм машинного обучения со стратификацией риска, основанный на симптомах BIAFAC. Первоначальное использование алгоритма начнется примерно с 9000 пациентов в базе данных UM, которым уже был присвоен диагностический код усталости и недомогания. Как только эти пациенты будут идентифицированы, с выбранной группой свяжутся для подтверждения точности алгоритма при идентификации пациентов BIAFAC. Как только мы завершим генотипирование пациентов с UTMB с BIAFAC и идентифицируем пациентов с BIAFAC в геномной базе данных UM, будет проведено полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) для поиска общих генетических маркеров.

Цели:

Конкретная цель 1: Выявить пациентов в когорте UM MGI, у которых наблюдаются положительные черты, связанные с BIAFAC. Пациенты в когорте UM Michigan Genomic Initiative (MGI) будут фильтроваться по кодам МКБ-9, МКБ-10 и CPT, связанным с усталостью, недомоганием и другими сопутствующими диагнозами. Будут разработаны подходы к обработке естественного языка (NLP) для анализа клинических записей пациентов-кандидатов, распознавания соответствующих медицинских концепций и объединения функций для идентификации кандидатов. Они будут оцениваться на предмет алгоритмической точности с использованием ручной проверки.

Конкретная цель 2: Разработка медицинской концепции систем EHR в UTMB и UM. Семантические представления медицинских концепций в UTMB и UM будут генерироваться на основе шаблонов совместного появления этих концепций, обобщенных на каждом сайте. Будут разработаны статистические методы для сопоставления медицинских концепций между UTMB и UM и гармонизации данных между учреждениями с использованием обученных представлений. Обученное отображение может облегчить перенос обученных алгоритмов из одной системы в другую.

Конкретная цель 3: Разработка вычислимого фенотипа для выявления пациентов с ЧМТ с BIAFAC, сочетая концептуальное картирование, определенное в цели 2, с признаками на основе клинических записей, указанными в цели 1.

Конкретная цель 4: Провести генетический анализ когорты UTMB. Лица из когорты MGI генотипируются с помощью глобального скринингового массива Infinium и им приписывают наличие> 10M генетических маркеров. Мы будем использовать эти данные для проведения полногеномного исследования ассоциации (GWAS) фенотипов, выявленных в цели 3, путем тестирования каждого варианта на наличие ассоциации с учетом таких факторов, как стратификация популяции.

Экспериментальный протокол.

Исследователи будут изучать субъектов (в возрасте 18-70 лет) с легкой ЧМТ в анамнезе (n = 100).

К участию будут приглашены все пациенты с симптомами ЧМТ и BIAFAC.

У пациентов с ЧМТ возьмут слюну и, возможно, кровь для выделения ДНК и генотипирования, которые будут использоваться для GWAS.